昨日，2025年06月03日，美国食品药品监督管理局（FDA）公示了三封向中国企业（文末见详情）发出的警告信。本文就警告信内的核心违规项及相关整改建议展开叙述。

具体违规项如下⤵

一、核心违规事实与风险分析

中国企业1⃣

违规项1：成品放行检测缺失（违反21 CFR 211.165(a)）

• 事实：对出口美国的约××批次药品，未进行活性成分鉴定和含量检测即放行。

• 借口：声称“出口品与内销品工艺相同，沿用国内质量标准”。

• 风险：无法科学证明每批药品符合质量标准，患者可能使用无效或剂量不准确的药物。

违规项2：有效期缺乏稳定性支持（违反21 CFR 211.137(a)）

• 事实：直接套用中国国内产品的稳定性数据为美国市场产品设定有效期，但两者配方存在差异。

• 现状：美国市场产品将于××到期，但无数据支持其在整个有效期内的质量。

• 风险：药品可能在有效期内失效或变质，直接威胁患者安全。

系统性缺陷⤵

质量体系未区分国内外市场要求，缺乏基本CGMP认知。

对已放行产品的风险评估完全缺失。

中国企业2⃣

违规项1：设备设计缺陷导致交叉污染（违反21 CFR 211.63）

• 关键证据⤵

  ××设备密封条老化，用胶带修补，无法防止粉末回流。

  在××管道中检出高效物质（如××残留，该设备用于生产包括××在内的多种药品。

• 风险：高效物质污染普通药品，可能导致患者严重不良反应。

违规项2：质量部门严重失职（违反21 CFR 211.22）

• 清洁程序漏洞：未规定××管道拆卸清洁和目检，导致可见残留未被发现。

• 监管缺位：质量部门未对高效物质（如××）的交叉污染风险实施管控。

• 致命隐患：××（高效药物）与普通药共用设备，治疗窗窄，污染可能导致患者××。

• 数据可靠性危机：仅用留样检测评估污染范围，FDA明确指出：“残留分布不均，小样本无法反映整批污染实情”。

中国企业3⃣

违规项1：成品放行检测缺失（违反21 CFR 211.165(a)）

证据：企业自认对输美OTC药品（包括××）未进行活性成分含量检测

FDA结论：“无科学证据证明批次符合质量标准”

违规项2：稳定性研究造假（违反21 CFR 211.166(a)）

数据漏洞⤵

仅提供3个月加速稳定性数据（法规要求长期+实时数据）

稳定性方案未包含活性成分测试

后果：××个月有效期无科学支持

违规项3：批生产记录无效（违反21 CFR 211.188）

缺失关键项⤵

配方明细、主要设备标识

工艺步骤执行时长、操作人员签名

系统性风险：无法追溯批次差异，偏差调查失效

违规项4：工艺验证空白（违反21 CFR 211.100(a)）

企业自认：未对任何药品（包括××）进行工艺验证

FDA援引指南：《工艺验证：通用原则与实践》

二、整改建议：从应急措施到体系重建

中国企业1⃣：基础质量体系救急

1. 紧急产品召回评估

   对所有在效期内的美国市场批次留样进行全项化学+微生物检测，公布结果。若不合格，立即启动召回。

   提交检测方法验证报告，证明方法能准确检出活性成分含量及杂质。

2. 稳定性体系重建

   按21 CFR 211.166要求重新设计稳定性研究⤵

   使用市售包装，覆盖有效期全周期；

   每年新增代表性批次，持续验证有效期。

3. 引入CGMP顾问强制审计

   聘请符合21 CFR 211.34资质的顾问，完成六大系统全面审计（质量、设备、物料、生产、包装、实验室），整改未完成前暂停对美出口。

中国企业2⃣：高风险污染深度管控

1. 设备与生产隔离

   立即改造或淘汰××设备，安装防回流装置；

   专用生产线生产高效物质（如××），物理隔离普通药品区域；

   对现有设备进行清洁验证再评估，覆盖所有共用设备残留物。

2. 质量部门赋权与升级

   赋予质量部门（QU）一票否决权：

   批放行前审查所有生产数据；

   主导偏差调查，确保根本原因分析准确；

   审批所有清洁规程。

   建立持续清洁监控程序：拆卸检查 + 擦拭取样 + HPLC残留检测。

3. 交叉污染全景风险评估

   追溯性评估：对所有共用设备生产的批次，检测所有曾生产过的活性成分（而非仅上一品种）；

   不良反应关联分析：审查所有投诉，筛查可能因污染导致的不良事件；

   未知杂质溯源：分析历史未知色谱峰，确认是否与交叉污染相关。

4. 供应链危机预案

   若停产可能造成药品短缺，立即联系FDA短缺药品部门，避免公共卫生危机。

中国企业3⃣：全体系重建

1. 紧急产品召回程序

   对在效期内所有输美批次留样进行全项化学+微生物复测

   若不合格立即启动客户通知与召回

2. 稳定性体系从零构建

   按21 CFR 211.166重建程序⤵

   使用市售包装进行全生命周期研究

   建立年度批次新增机制

3. 文件系统彻底改革

   批记录必须包含：设备ID、步骤耗时、操作者签名、原始数据实时记录。

   建立主生产控制记录模板（Master Production Record）

4. 工艺验证强制补课

   提交PPQ（工艺性能确认）方案及时间表

   建立批内/批间变异持续监控程序

三、FDA警告的深层启示

1. “中美双轨制”质量标准的致命性

   中国企业1⃣的“内外销同标准”说辞暴露其对CGMP的漠视——FDA标准是全球统一底线，非可选配。

2. 设备共享的代价远超预期

   中国企业2⃣：节省一条生产线的成本，可能引发全球召回、法律诉讼、市场禁入三重灾难。

3. 质量部门的核心价值

   FDA反复强调质量部门需独立、权威、资源充足。中国企业2⃣的质量部门失职直接导致污染药品流入市场。

4. 704(a)(4)条款应用常态化

   FDA通过强制记录调取发现中国企业3⃣违规，预示非现场审查将成为新监管工具。

监管红线提示：未在15个工作日内提交整改计划，或整改不被认可，三家企业将面临⤵

• 所有在美药品被扣留或拒绝入境（FD&C Act 801(a)(3)）；

• 新药申请被搁置；

• 企业被列入进口禁令清单。

四、结语：从合规到患者安全的最后一公里

FDA警告信的本质是最后挽救机会。两家企业需意识到⤵

• 整改不仅是应付检查，更是重建数据完整性文化；

• 设备清洁与放行检测的投入，实为企业生存的保险；

• 质量体系漏洞终将转化为患者生命风险与企业信用崩盘。

中国企业1⃣

Huangshi Hygienic Material Medicine Co., Ltd.

黄石卫生材料药业有限公司

警告信签发日期：2025年03月24日

成立50年，利用神农架地区的中药材资源，从事草药相关产品研究。该公司为制药企业，涉及药品研发、生产及销售，是腐香虎骨音的首家研制单位，也是国内硬育剂的主要生产商之一。1982年推出廨香虎骨有产品并开始销售，市场范围包括日本、美国及东南亚等地。

https://hswcpharma.com/gsjs

中国企业2⃣

Yiling Pharmaceutical Ltd.

石家庄以岭药业股份有限公司

警告信签发日期：2025年03月27日

石家庄以岭药业股份有限公司成立于1992年6月，从事中医药研发与生产。该公司提出络病理论体系，建立医疗与产业结合模式，"中医络病诊疗方法"列入国家级非物质文化遗产，《络病学》进入高校课程。累计承担国家级及省部级科研项目60余项。

已上市专利药品包括通心络胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊、连花清瘟胶囊等10余个品种，持有专利800余项，曾获国家科技进步一等奖等六项国家级奖项。在河北、北京设有5个生产基地，在全国建立30余个药材种植基地，生产设施通过美国、欧盟、加拿大等国际认证。连花清瘟在30余个国家销售。

该公司位列中国中药企业前十名，中国医药上市企业前二十名，入选中国上市公司市值五百强。

https://www.yiling.cn/company/

中国企业3⃣

Zhejiang Easyclean Daily Chemical Co., Ltd

浙江逸洁日化有限公司

警告信签发日期：2025年05月14日

浙江逸洁日化有限公司成立于2020年2月，注册地址为杭州市萧山区新塘街道东瑞四路501-168号，法定代表人为李占伟。许可经营范围包括第二类医疗器械生产、卫生用品生产及进出口业务；一般经营范围涵盖日用品制造与销售、化妆品批发零售、文具体育用品销售等。

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