Science丨抗抑郁药物新突破——快速起效，副作用更小！

大量研究表明，抑郁症并不仅仅是心理层面的异常，常常还伴随着脑内神经递质的失调。针对这些靶点，科学家们已开发了一些抗抑郁药物，但存在起效慢、对部分患者并不适用且副作用大等问题。近期，Science 期刊上一篇文章针对 nNOS 会在特定脑区与 SERT 耦联这一特性，提出一种更快速起效且副作用更低的抗抑郁药物开发方案，快跟 T 仔一起领略一下吧！

研究背景

抑郁症是现代社会的最常见的一种心理疾病。据中国精神卫生调查统计，抑郁症在我国发病率高达 6.7% ，也就是说每 15 个人中就有一人受到抑郁症的困扰。

抑郁症以连续且长期的心情低落为主要临床特征，严重者甚至出现自杀倾向和行为。

目前普遍认为，抑郁症的发病原因是大脑内 5-羟色胺 (5-HT) 、去甲肾上腺素 (NE) 、多巴胺 (DA) 等神经递质的功能下降或异常 ，导致情绪调节机制失灵，而增加突触间隙 5-羟色胺浓度起到抗抑郁的作用，是目前抗抑郁药物开发的主要方向，也被称为“单胺假说“。 

临床上的一线治疗药物主要包括：

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）

代表药物：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰

5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）

代表药物：文拉法辛和度洛西汀

去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）

代表药物：米氮平

然而目前最经典的基于“单胺假说”为理论基础开发的氟西汀，由于大脑突触与脑干中相反的负反馈机制互相平衡，需要3~4周才能起效，且仅对部分患者起效，甚至还会加重部分患者的症状。与此同时，还具有恶心、失眠、易激动等副作用。

因此，能够快速起效且副作用更小的新一代抗抑郁药物的开发是目前的研究重点。

2022 年 10 月 27 日，南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈、朱东亚、厉廷有团队在 Science 期刊上发表文章 “ Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN ” 发现解开 SERT-nNOS 耦联作用能够发挥快速抗抑郁作用。

▲原文截图

中缝背核 (DRN) 是大脑中 5-羟色胺的主要来源。5-羟色胺主要通过与神经突触上的受体结合发挥作用。而 DRN 中的  5-羟色胺/ 5-羟色胺_1A自受体 与大脑皮层和海马体中的 5-羟色胺/突触后 5-羟色胺异受体 具有完全相反的作用。

目前开发的靶向 5-羟色胺转运体 (SERT) 的抗抑郁药物在增加突触间隙5-羟色胺浓度的同时，也会增加 DRN 的 5-羟色胺自受体数量，引起起效延迟和治疗抵抗等问题。

本研究发现，位于 DRN 的 SERT 受到 神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 的调控。与对照组相比，抑郁小鼠 DRN 脑区 nNOS-SERT 复合物浓度显著升高，细胞表面 SERT 水平降低，细胞间 5-羟色胺浓度升高。而当 nNOS 被敲除后，小鼠细胞表面 SERT 水平升高，表现出抗抑郁行为。这提示了若能解开 SERT-nNOS 的偶联作用，即可跳过 5-羟色胺自受体脱敏的步骤，实现快速抗抑郁的作用。

 ▲ DRN 中的 SERT-nNOS 耦合水平促进抑郁样表型

基于上述发现，研究团队合成了一种可以通过血脑屏障快速起效的抗抑郁先导化合物ZZL-7。

电生理实验发现 ZZL-7 能够增加 5-羟色胺能神经元的神经放电频率。在正常小鼠中 ZZL-7 能够减少 SERT-nNOS 复合物并增加细胞表面 SERT 水平，发挥快速的抗抑郁作用。

 ▲ 具有快速抗抑郁作用的小分子药物 ZZL-7 的研制

研究表明 ZZL-7 在注射 2 小时后即可发挥抗抑郁作用，且无氯胺酮等其他快速抗抑郁药品的毒副作用，适合广泛应用。并且有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于 5-羟色胺自身受体脱敏的缺陷，有望成为全新一代抗抑郁药物的候选药物。

这一全新快速抗抑郁靶点的发现，对抑郁症经典理论“单胺假说”具有革新意义。该成果也被 Science 期刊给予高度评价，被列为“亮点工作”（Hightlight），认为这是“单胺假说”提出近 60 年来，继经典抗抑郁药氟西汀被发现 50 年后，抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。

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参考文献：

[1] Sun N, Qin YJ, Xu C, et al. Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN.Science. 2022;378(6618):390-398. doi:10.1126/science.abo3566