包括阿尔茨海默病（AD）在内的神经系统疾病往往被认为“不可治愈”，这是因为传统的小分子不能干扰与疾病相关的蛋白功能。近日，在韩国庆熙大学研究团队开展的一项研究中，实验人员开发了一种专门靶向和降解致病性修饰后翻译蛋白的新技术，为神经系统疾病提供了新的机会。基于这种技术开发的靶向蛋白降解剂（TPD）降解p-p38蛋白。p38蛋白经过翻译后修饰（PTM）变成磷酸化p-p38，与AD的发生发展相关。该研究发表在ACS Central Science杂志上。目前，针对TPD的研究已经取得初步进展，但还没有任何一项技术能够靶向经历PTM的蛋白。经过进一步加工的蛋白变得复杂，但如果一种TPD工具能够识别具有特定PTM的蛋白质，可能提供一种针对异常PTM而导致疾病的方法。
p38是人体内一种关键蛋白，参与多种信号通路，与AD的发生和发展有关。此前已有靶向p38来治疗AD的各类尝试，但是这类药物临床试验表现出脱靶效应和有限的疗法。磷酸化后的p38结构变化，功能激活。通过追踪这种蛋白可能提高治疗的特异性。因此，研究人员首次尝试开发靶向p-p38的TPD，试图为治疗AD提供新的思路。
p-p38蛋白降解剂的开发思路（来源：ACS Central Science）在筛选多种对p-p38具有特异性的化合物后，团队最终确定了PRZ-18002为候选化合物，这种结构可选择性诱导p-p38降解，而不干扰类似蛋白和未发生磷酸化的p38。p-p38降解的鉴定（来源：ACS Central Science）小鼠模型中，PRZ-18002处理后的AD模型小鼠中p-p38选择性降解，促炎信号通路下调，缓解了AD相关的神经炎症和病理生理学特征，如认知障碍和Aβ蛋白蓄积。
PRZ-18002的动物模型实验结果（来源：ACS Central Science）研究小组说：“TPD技术比基因敲除更具优势，因为这种技术可以诱导病理突变或异常PTM导致的疾病相关蛋白发生选择性降解。这项研究证明了TPD作为药物发现中新型治疗模式的巨大潜力。”
[1]Seung Hwan Son et al. Protein Kinase (MAPK) as a Novel Approach for the Treatment of Alzheimer′s Disease. ACS Central Science. 2023.[2]https://www.genengnews.com/neurological-disorders/alzheimers/alzheimers-model-mice-treated-using-targeted-protein-degradation/
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