心脏疾病是人类死亡的主要原因之一。人类在出生一周后，心肌细胞会快速退出细胞周期，失去再生能力，这也导致心脏的自我修复能力有限，一旦遇到某些“突发事件”就会给心脏留下永久的损伤，因此，心肌再生的研究是一直以来的焦点。

虽然人类心脏的自我修复能力有限，但在地球这个生物圈中总是存在一些生物有着让人大呼吃惊的本领，并且值得我们借鉴——例如可以快速实现心脏自我修复的斑马鱼。（小陶直呼不敢相信！纳尼？缺了心也能活？）

▲斑马鱼（图源:Pixabay）

近日， 荷兰 Hubrecht 研究所的科学家们就对斑马鱼心脏的自然再生过程进行研究，发现了一种新机制，可以作为开关推动心肌细胞在再生过程中的成熟。并且这一机制在人类身上同样适用！（人类心脏也可以拥有后备隐藏能源了！）相关研究内容已以 Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration 为题发表于 Science。

▲原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo6718

心肌细胞增殖涉及哪些步骤？斑马鱼心脏如何再生？

成熟的心肌细胞可以通过三个步骤重新进入细胞周期从而形成新的心肌细胞：去分化、增殖和再分化。

斑马鱼也是通过这个几个步骤来实现心肌细胞增殖并达到心脏再生的最终目标的。简单来说，斑马鱼的心肌细胞会通过分裂产生新的细胞，并且这些新的细胞会进一步成熟以贡献于心脏功能。但这些新的心肌细胞是怎么分化到成熟状态并融入原本残缺的心脏组织的呢？

在这个过程中，Ca²⁺扮演着重要的角色。具体来说，Ca²⁺参与了心肌细胞的兴奋-收缩耦合过程，即在 L 型钙通道（LTCCs）的作用下，Ca2+从肌浆网（SR）中释放出来，引起心肌收缩。此外，在心肌细胞成熟过程中，Ca²⁺ 还参与了调节心肌细胞增殖和分化。因此，在斑马鱼心脏再生研究中，观察和分析 Ca²⁺ 动态变化对于深入了解心脏再生机制具有重要意义。

▲在斑马鱼心脏组织中监测 Ca2+ 循环

并且，科学家们发现一个叫做“cardiac dyad”（心脏二分体）的结构，它负责调节细胞内 Ca²⁺ 处理，并且在决定心肌细胞是否增殖或成熟方面起着至关重要的作用。

什么是cardiac dyad（心脏二分体）？它如何调节钙离子处理和兴奋-收缩耦合？

心脏二分体是一种结构，它在调节细胞内钙离子处理和兴奋-收缩耦合方面至关重要。研究表明，其中的一个组分叫做富含亮氨酸重复序列 10（Lrrc10），它在负向调节增殖、预防心肌肥大和诱导再分化方面发挥作用。

如果缺少 Lrrc10 会影响心肌细胞的再生和分化过程。具体来说，缺少 Lrrc10 会导致心肌细胞停留在早期再生阶段，从而阻碍完全的心脏再生。此外，缺少 Lrrc10 还会影响钙 Ca²⁺ 动态平衡，导致异常的 Ca²⁺ 处理和不完整的心肌收缩-松弛过程。

此外，研究人员通过实验还发现 Lrrc10 的功能在哺乳动物心肌细胞中也得到了保留——这也是能否实现人类心脏再生的关键。

▲斑马鱼心脏损伤 60 天后显示心肌细胞结构已经完全再生

这项研究对于潜在的人类心脏疾病治疗有什么影响？

目前的心脏病模型通常是基于实验室培养的心肌细胞，但这种方式培养的心肌细胞不够成熟，而这些细胞的不成熟可能是导致大部分药物无法进入临床的一个因素。

虽然这项研究主要关注斑马鱼心脏再生的机制，但是它对于潜在的人类心脏疾病治疗也有一定的影响。如果能利用 LRRC10 提高人类心肌细胞的成熟程度，可以使我们更好地理解人类心脏疾病的发展和治疗，有助于药物的筛选。

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参考资料：

[1] Nguyen PD, Gooijers I, Campostrini G, et al. Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. Science. 2023;380(6646):758-764. doi:10.1126/science.abo6718

[2] How to repair a damaged heart: Key mechanism behind heart regeneration in zebrafish revealed. https://medicalxpress.com/news/2023-05-heart-key-mechanism-regeneration-zebrafish.html