KRAS 是癌症中最常见的突变蛋白之一，据估计，每 7 个癌症病人中就有 1 个存在 KRAS 突变^[1]。

目前，仅 14% 的癌症存在上市靶向药。其中， KRAS 作为驱动了 11.6% 的癌症的“罪魁祸首”^[2]，在过去长达几十年的研究中由于 蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，一度被认为是不可成药靶点，直到 2020 年首款靶向 KRAS G12C 的抑制剂 Sotorasib ( AMG 510 ) 的获批。

然而该抑制剂的作用依赖于G12C 突变体特有的 半胱氨酸残基，对于其他在癌症中占到更大比重的 KRAS突变类型并不适用，KRAS 靶向药仍有巨大的开发空间。

2023 年 5 月 31 日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心 ( MSKCC ) 的研究团队在 Nature 发文 Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth ，报道了一种 泛 KRAS9 ( Pan-KRAS ）抑制剂 ，可抑制多种常见的 KRAS 突变体，为癌症的治疗开辟了更为广阔的新方向。

泛 KRAS 抑制剂的设计与 KRAS G12C 抑制剂相似，旨在能够 与更多种类的 KRAS 突变蛋白结合，并将其锁定在非激活状态，起到失活的作用。

研究基于 G12C 选择性抑制剂 BI-0474 进行改造，去除共价弹头 ( covalent warhead ) ，得到具有非共价抑制活性的 前体药物 1 ( precursor 1 ) 。

经过改造的分子抑制 G12C 的效力有所降低，但对其他 KRAS 突变体（ G12D 和 G12V ）的抑制作用显著增加 ( IC50 ≥ 1 µM ) 。

为进一步加强效价，研究团队分析了 precursor 1 与野生型 KRAS 蛋白的结合的晶体结构，发现哌嗪环在E62 和 D92 位点的结合欠佳。因此尝试在 C5 处引入受体功能 ( acceptor functionality ) 以增强 precursor 1 与 E62 位点的结合，改造得到 BI-2865。

相较 precursor 1， BI-2865 对 G12C 、 G12D 和 G12V 突变 KRAS 蛋白的增殖具有更好的抑制效果，平均 IC50 约为 140 nM。

可使常见致癌 KRAS 突变体失活的非共价抑制剂

基于 BI-2865 在多种 KRAS 突变体中的良好抑制作用，作者将 BI-2865 及其相关的化合物称为 泛 KRAS（ pan- KRAS ) 抑制剂或 KRASi 。

晶体解析结果显示 KRASi 通过与 结合了 GDP 的 KRAS （非活性状态）结合，阻止 GDP-GTP 交换实现抑制作用。并且对野生型细胞增殖影响很小，也不影响影 HRAS 和 NRAS 这两个与 KRAS 结构相近的蛋白的正常功能，对人体的副作用较小，是一种优秀的泛 KRAS 非活性状态选择性抑制剂。

泛 KRAS抑制剂选择性抑制KRAS

细胞实验显示， KRASi 在 39 种细胞系（包括肺癌、结直肠癌或胰腺癌）中，对 18 种 KRAS 突变显示出抑制作用，并且同时也能抑制下游信号的传导。

针对体内给药进行优化，作者又改造得到 BI-2493，对 KRAS 具有更高的选择性，成功抑制了 KRAS G12C 、 G12D 、 G12V 和 A146V 突变小鼠肿瘤的生长，且未检测出明显的生物毒性。

选择性抑制致癌信号与 KRAS 驱动的肿瘤生长

综上，本研究报道了了一种 泛 KRAS 抑制剂，通过阻止GDP-GTP交换，使常见的致癌 KRAS突变蛋白（包括 G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N 和 A146V/T 等多个位点）失活，约占 KRAS 突变诱发的癌症中的 98% 。这种泛 KRAS 抑制剂具有良好的选择性和低生物毒性，有望在未来的癌症治疗中大显身手，也为开发更多 KRAS 定向疗法提供了蓝图，如 GTP  结合 KRAS 的小分子抑制剂和靶向嵌合体的蛋白水解，让我们拭目以待吧！

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Ras抑制剂

Ras蛋白是一种单体 GTP 结合蛋白，具有GTPase活性，分布于胞质中，结合 GTP 时未活化状态，结合GDP 时为失活状态。30% 的人类恶性肿瘤与 Ras 基因突变有关，突变的 Ras 蛋白与 GTP 永久结合，导致细胞持续增殖。

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PROTAC

PROTAC是一种异双功能小分子化合物，由两个配体（泛素连接酶 E3 配体和与细胞中目标靶蛋白结合的配体）通过 linker 相连，将目标靶蛋白和细胞内的 E3 泛素连接酶的距离拉近，利用“泛素-蛋白酶体”途径特异性的降解靶蛋白。

PROTAC是“不可成药”靶点靶向药物开发的一大利器。

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参考文献：

[1] Ian A. Prior, Fiona E. Hood, James L. Hartley; The Frequency of Ras Mutations in Cancer. Cancer Res 15 July 2020; 80 (14): 2969–2974. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3682

[2] Punekar, S.R., Velcheti, V., Neel, B.G. et al. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol 19, 637–655 (2022). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00671-9

[3] Kim, D., Herdeis, L., Rudolph, D. et al. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06123-3