肠道微生物在多种人类代谢疾病中都扮演着重要的角色。它们可以通过产生与宿主功能相似的酶来调节宿主的生理和病理生理活动。近期， Science 上一篇文章发现，一种菌源的二肽基肽酶 4 ( DPP4 ) 可以逃过针对宿主的 DPP4 抑制剂治疗，促进糖尿病的发生，让我们一起跟随 T 仔来看看吧~

2023 年 8 月 4 日，来自北京大学基础医学院的姜长涛教授团队联合北京大学第三医院乔杰院士团队、北京大学化学学院雷晓光教授团队、美国国立卫生研究院 Frank Gonzalez 团队以及首都医科大学朝阳医院王广团队，在 Science 上发文 Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target ，揭示了肠道菌源同工酶跨物种调控代谢性疾病的新机制，并提出了治疗的新靶点。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787

微生物-宿主同工酶 ( microbial-host isozymes ) 是肠道微生物中产生的与可以在宿主中行使类似功能的酶，但大部分肠道微生物衍生的蛋白功能仍是未知的。在本研究中，作者开发了一个酶活性筛选平台来研究肠道微生物来源的酶是如何影响并参与宿主的正常生理以及病理生理活动的。

在筛选过程中，作者发现在 10 个人类样本中，二肽基肽酶 4  ( dipeptidyl peptidase 4，DPP4 ) 具有最高的平均 Z 分数。这引起了作者的兴趣，DPP4 是治疗 2 型糖尿病 (T2D ) 的重要靶点，负责降解 GLP-1 ( 7-36 ) 酰胺或GLP-1 ( 7-37 ) ，但由于未知的原因，其抑制剂对糖尿病的疗效在不同患者间存在较大的差异。

小贴士：

胰高血糖素样肽-1 ( glucagon-like peptide-1, GLP-1 )是一种由肠道 L 细胞分泌的激素，主要通过激活 GLP-1 受体 ( GLP-1R ) 在餐后葡萄糖稳态协调中起到重要的作用。 GLP-1 包括活性 GLP-1 和非活性 GLP-1 ， DPP4 负责降解的 GLP-1 ( 7-36 ) 酰胺和 GLP-1 ( 7-37 ) 属于活性 GLP-1 ，而其降解产物 GLP-1 ( 9-36 ) 酰胺和 GLP-1 ( 9-37 ) 则属于非活性 GLP-1 ，不能激活 GLP-1R 。

根据先前的研究，肠道 DPP4 活性是降解 GLP-1 并调节葡萄糖耐量所必需的^[1]。本研究发现，除开宿主 DPP4 ，菌源的 DPP4 （以 B. thetaiotaomicron peptidase 1 ，btDPP4 为主）也参与了 GLP-1 的降解。而此前常用于治疗 T2D 的临床相关 DPP4 抑制剂，包括西格列汀仅对宿主 DPP4 有抑制作用，对菌源性 DPP4 收效胜微，这可能解释了某些 T2D 患者对西格列汀的不同反应。

因此，靶向菌源性 DPP4 ，对于 T2D 的治疗具有极大的潜力。研究基于 btDPP4 蛋白开发了高通量药物筛选系统，测试了 107,000 种化合物小分子的抑制效果。在 10 μM 浓度下，有 10 种化合物抑制 btDPP4 活性达90%  (命中率 0.01% )。在这 10 个化合物中，对 btDPP4 抑制活性最强 ( IC50 = 0.37 μM ) 的一种存在于多种药用草药中的生物碱天然产物daurisoline（ Dau ）。并且它还具有高选择性，对人类 DPP4 ( hDPP4 ) 几乎没有抑制作用。

通过对一系列 Dau 衍生物的构效分析，找到一种通过羟基甲氧基化合成的 Dau-d4 比天然分子具有更高的 btDPP4 抑制活性 ( IC50 = 88 nM ) ，且没有 hDPP4 抑制活性。通过等温滴定量热法 ( isothermal titration calorimetry，ITC ) ，研究发现 Dau-d4 与 btDPP4 结合的 KD 为 0.27 μM ，远小于西格列汀与 btDPP4 结合的 KD 12.6 μM 。

在分析了 btDPP4-Dau-d4 配合物与的 hDPP4 共晶结构后，作者认为这种选择性抑制可能是由于活性位点周围的不同残基组成，特别是 V/VI 连接基序的突变引起的。

与对照组相比， Dau-d4 处理的小鼠粪便和肠外组织中 DPP4 活性显著降低，肠道和血浆中 GLP-1 活性水平显著提高，改善了糖耐量与肥胖小鼠的葡萄糖稳态。并且对几种宿主细胞系与几种肠道菌群均无明显的毒性作用。

综上，本研究发现了在肠道菌群中，DPP4 是一种主要的微生物-宿主同工酶，其靶向的 GLP-1 对于葡萄糖稳态至关重要。由此通过高通量筛选鉴定出一种针对菌源性DPP4的抑制剂 Dau-d4 ，在对常规宿主 DPP4 抑制剂不敏感的 T2D 患者的治疗中具有很高的治疗潜力。

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参考文献：

[1] E. E. Mulvihill, E. M. Varin, B. Gladanac, J. E. Campbell, J. R. Ussher, L. L. Baggio, B. Yusta, J. Ayala, M. A. Burmeister, D. Matthews, K. W. A. Bang, J. E. Ayala, D. J. Drucker, Cellular sites and mechanisms linking reduction of dipeptidyl peptidase-4 activity to control of incretin hormone action and glucose homeostasis. Cell Metab. 25, 152–165 (2017).

[2] Wang K, Zhang Z, Hang J, et al. Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target. Science. 2023;381(6657):eadd5787. doi:10.1126/science.add5787