抗生素与多重耐药性：我们需要新的抗生素吗？

作者：Marc Maury，UNITHER制药公司科学总监，翻译自《PHARMAnetwork》杂志第64期

近年来，新闻报道多次强调了多重耐药细菌对公共卫生的巨大威胁，这些文章或会议论文均指出新型抗生素的发现速度缓慢，并通过两条曲线来展示新发现的抗生素数量与出现超级耐药细菌病例之间的尖锐对比。这两条曲线的交叉预示着严重的公共卫生问题，但这种令人担忧的情况需要放在更全面的背景下来分析，因为旧的抗生素仍然存在，并且抗生素的数量并没有减少。更科学的比较曲线应该使用所有可用的抗生素，而不仅仅是新的抗生素。尽管如此，我们仍旧有必要对这一主题进行盘点，从而评估抗生素耐药性对公共卫生的影响以及如何加以解决。要做到这一点，就必须了解这些多重耐药病原体出现的机制。

可用性问题

在实际生活中，如果仔细观察药房货架上可用的抗生素数量，就必须承认尽管偶尔有新的活性成分加入（但这种情况越来越少），抗生素的种类每年都在减少。实际上，许多抗生素的停用并非因为毒性问题或缺乏疗效，而是由于常见的盈利性问题。随着标准的变化，以及抗生素相较于慢性病药物价格低廉且销量有限，继续将其保留在市场上已不具备经济可行性。例如，硫氨苄青霉素（thioamphenicol）虽仍具临床治疗价值，但法国已停止供应；氯法齐明（clofazimine）原用于麻风病治疗，尽管其针对结核病可能具有显著疗效（因两种病原体存在高度相似性），但该药物同样在法国退市。

多重耐药细菌的起源

当多重耐药细菌出现时，人们会进行仔细调查、确定其来源并防止其扩散。细菌基因组分析方法的进步，以及诸如基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）、聚合酶链式反应（PCR）和其他高通量测序技术的普及，使得研究深度和广度得以实现。

古微生物学是理解抗生素耐药性的关键

随着生物信息学的进步，研究古代沉积物或化石中许多细菌的基因组成为可能，这些技术甚至促成了微生物学研究新分支的诞生。古微生物学的一个重大发现是，在数千年历史的化石生物中找到了对现代抗生素具有耐药性的病原体，换言之，在人类使用抗生素之前，耐药基因就已经存在了。耐药性在抗生素的医学使用之前就已经存在。事实上，大多数人已经忘记了抗生素的真正起源及其作用。自地球上生命诞生以来，生物之间就一直在进行着生存竞争。在地质时间尺度上，真菌/酵母菌和细菌之间逐渐建立起了丰富的防御/攻击机制。实际上，目前使用的许多抗生素是从酵母或各种青霉菌中提取而来。通常，产生这些有毒成分的生物体必须有自己的防御系统，以避免自我杀伤。最著名的例子当属亚胺培南，它是一种由细菌产生的抗生素，具有高度活性，可以杀死宿主。这样一来，宿主菌存在并产生一种解毒剂以避免死亡。这种毒素-抗毒素系统在微生物群落中相当普遍。多重耐药细菌出现的主要原因是抗生素的医学使用导致了这些耐药能力的出现，并且大多数抗生素耐药基因在抗生素被分离之前就已经存在于自然界中。抗生素施加的选择压力使得耐药菌株通过消灭非耐药细菌而出现，亦即：通过基因转移机制，当一个耐药基因被选择时，它可以以一种不受控制的方式传播。

埃博拉病毒的再次出现

这个话题并不直接涉及多重耐药细菌的问题，但埃博拉病毒在非洲的周期性肆虐引发了诸多流行病学问题。人们做了大量工作来研究这种病毒的流行再次出现的原因，并且这些研究结果适用于解释多重耐药细菌的案例。病毒的宿主早就被确定为树栖蝙蝠，研究人员注意到流行病爆发系统地出现在森林砍伐行动后的两年。事实上，非洲的流行病学已经明白，森林砍伐后生态系统受到严重的破坏，蝙蝠在当地找不到食物，导致蝙蝠群落的四处传播，从而增加了蝙蝠与人类的接触，成为了新的污染源。

大猩猩和白蚁

尽管从未接受过抗生素治疗，大猩猩常携带多重耐药的肺炎克雷伯菌，经过调查发现这种耐药性来自它们食用的白蚁。白蚁在蚁丘中培养分解纤维素的真菌，这种行为持续了数百万年。在蚁丘中，数百万只跳虫 ”自然地” 分泌多种抗生素，包括青霉素和头孢菌素。在此情形下，蚁丘实际上对肺炎克雷伯菌施加了选择压力，筛选出了多重耐药细菌，而这些细菌随后被白蚁和大猩猩食用，有时也被人类食用。在非洲的一些村庄，“白蚁丘汤”是一种治疗扁桃体炎的传统偏方，因为白蚁丘提取物具有类似抗生素的功效。这些例子表明，生态系统的破坏是新发多重耐药菌株传播的关键因素，即通过直接感染或预先存在的抗性基因对公共卫生造成威胁。

集约化农业

集约化农业实践中使用大量抗生素来避免病原菌感染，这也是多重耐药性问题的一个驱动因素。在许多国家，抗生素还被用作生长促进剂。万古霉素是治疗耐药感染的首选抗生素之一，但在人群中很快出现广泛的耐药性。事实上，一些耐药菌株是在使用阿伏霉素的火鸡养殖场中被分离出来的，而使用的原因是阿伏霉素可以使得火鸡体重增加30%。诸如此类的抗生素滥用间接导致了许多人类泌尿道感染的肠球菌耐药性问题，这些菌株对万古霉素均具有耐药性。

多重耐药细菌在遇到 “可征服的” 环境时就会发展、壮大，停止使用阿伏霉素有助于减少对万古霉素的耐药性。实际上，两种抗生素在集约化农业中的使用量比在人类医疗中的用量高出好几个数量级。

农药问题

许多农药和除草剂具备抗生素特性，备受争议的草甘膦就是一个典型的例子。在其开发过程中，孟山都公司将草甘膦作为抗生素用途申请了专利。全球范围内使用千吨级草甘膦会摧毁农业用地的微小动物群落，并在土壤中施加巨大的选择压力，这将导致耐药菌株的出现。

如何应对

通过更好地理解多重耐药细菌的起源和动态，从而制定降低其出现风险的策略。我们需要认识到，耐药性基因并非由抗生素“产生”，而是被抗生素 “选择” 出来的。

减轻选择压力

为了避免多重耐药细菌的出现，必须对最重要的源头采取行动。在现代农业方面，我们必须重新思考其流程，大幅减少抗生素及具有抗生素特性的除草剂和农药的使用。

了解耐药基因的动态

多重耐药细菌在遇到 “生态真空” 时就会发展、壮大。譬如，当患者使用不合适、无获益的抗生素时，会破坏患者大部分的微生物群落，从而为耐药细菌留下发展空间，使其能够增加繁殖和致病的能力。在低收入国家，无症状患者的粪便中发现难缠的艰难梭菌并不少见；而在西方国家，该病原菌感染患者有相当高的死亡率。在众多细菌竞争的环境中，多重耐药病原体无法自由发展，数量保持在较低水平。

多重耐药基因的生命周期

当细菌的耐药性基因不再具有生存竞争优势时，它们可能会在连续的世代和突变中失去这个基因。因此，业已成为多重耐药菌可能会再次对某些抗生素敏感，这个 “参数" 很可能是调节流行病周期性的一个机制。

优化剂量

如何更有效地使用现有抗生素也是一个重要的研究领域。为了匹配最佳抗生素，对患者进行标准化抗菌谱检测是诊疗的一个标准。事实上，我们离个性化医疗还很远，大多数抗生素都是通过最小有效剂量来定义的，但对于特定抗生素则很少有针对特定患者感染的特定菌株的有效使用剂量数据。有时候改变剂量或治疗方案可以让病原菌的耐药性消失，意味着快捷的微生物学技术有助于我们在未来实施个性化治疗。

总结

超级耐药细菌对全球公共卫生构成重大风险，仅依靠研发新抗生素来制定反制策略同时也是不可接受的风险。我们应该尝试具有科学意义的、有效的措施，首先即要确定超级耐药细菌出现的根源。本文引用的所有例子都表明，研发新型抗生素并不是避免某些多重耐药细菌出现和引发流行病灾难的唯一解决方案。

首先，也是紧急的措施，即大幅减少抗生素在畜牧业中用于生长因子或预防感染的惯例。巨量使用的抗生素不可避免地导致新的多重耐药菌株出现。另外，还有必要大幅减少具有抗生素活性的植物保护产品。事实上，这些产品中有很大一部分确实具有抗生素活性。这样做可以有两个直接的收益：

●降低在畜牧场出现超级耐药细菌的风险；

●由减产带来的抗生素生产厂的污染。由于这些抗生素工厂的反污染标准充其量是 “随机的”，意味着因大量排放废物从而引发超级耐药细菌风险较高；

显然，实施这两个策略需要彻底审查许多国家的农业模式，否则这些国家迟早会面临不易控制的流行性疾病爆发。我们必须控制这些超级细菌的出现，避免任何大规模的疫病流行，世界上大多数卫生系统已经采用了值得绝对长久保留和优化的良好实践。

另一个显而易见的步骤，乃是重新学习如何通过优化抗生素剂量和实施有临床获益的治疗方案。我们需要充分利用这些在过去提供了巨大价值的“老的”化合物分子，优化其药代动力学和药效学特性。

重新审视 “老” 的抗生素和曾经使用过的化合物（有色的衍生物），通过研究合理剂量、优化药代动力学以及不同抗生素联用或与相关耐药性酶的抑制剂进行组合来制定有效措施，这是至关重要的一环。近年来生物学基础研究的飞速发展，我们期待其开辟广阔的研究领域和提供新型解决方案。

微生物多样性对人类有益的研究已经广为人知，我们必须认真考虑从“好细菌”那里获得帮助的可能性。这可能看起来违反公众的直觉，但在受到病原菌感染的情况下，人们完全可以考虑用活细菌 “鸡尾酒” 来对抗耐药细菌。这些 “鸡尾酒” 的成员在人体微生物群落中处于共生关系，如此可以避免让致病性细菌占据上风。同样，重新定义噬菌体是一个很有趣、前沿的治疗思路，它们在某些情况下对特定病原体十分有效。基因组分析的发展使得定义噬菌体 “鸡尾酒” 成为可能，在未来我们完全可以考虑发展相应的个性化医疗。

最后，当然，我们必须继续努力寻找和研发新型抗生素。生物之间的斗争广泛存在于整个生命世界，它产生了丰富多样的剑和盾来保卫我们。通过广泛的寻觅，我们终会找到新的物质来增加抵抗病原菌的治疗武器库，而真正重要的是，我们需要在这些剑盾的普遍化并导致流行病之前找到正确的那一个，这是未来若干年的巨大挑战。

>> 优尼特尔制药（Unither Pharmaceuticals）

优尼特尔制药是一家全球领先的合同制药制造商，专注于液体剂型的开发与生产，包括无菌单剂量与多剂量眼药水、生理盐水、哮喘药物BFS单剂量包装以及口服液条剂。集团在法国、美国、巴西和中国共设有八家生产基地，并拥有一座研发中心，全球员工总数达2300人。2024年集团实现营业收入达5.22亿欧元。

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