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GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）凭借显著的降糖、减重效果和代谢获益，已成为全球糖尿病和肥胖症药物治疗的基石。在众多在研靶点中，GLP-1R 依然是糖尿病和肥胖症治疗领域的核心，并在此基础上衍生出更多的新靶点或新疗法的组合创新。截至目前，全球已有数十款产品上市，数百款产品处于临床开发阶段。在众多的新药开发企业中，礼来和诺和诺德稳居全球领先地位，同时，研发热潮也助推了很多新的潜力公司的出现（详见 02 “减脂增肌”研发策略下的多样化管线）。

当前，全球研发企业正加速拓展多元化产品管线的布局：

• 成熟靶点的组合创新：从单靶点向多靶点协同演化，如 GLP1R → GLP1R/GIPR；GLP1R/GCGR；GLP1/GIPR/GCGR 等。

• 新作用机制的互补与协同：探索多作用机制靶点的组合，如 Amylin/ GLP1R。

• 潜力靶点挖掘与 New Modality 涌现：积极开发新兴潜力靶点，如 ActRIIA/B、INHBE、ALK7、GDF8、THR-β、ACSL5 等；分子类型也不在局限于化学合成多肽，而是进一步扩展到单抗/双抗、融合蛋白、寡核酸药物和化学小分子等。其中，关于 INHBE、ALK7 等靶点，往期推文已进行了深度剖析：

《全景解读丨INHBE GalNAc-siRNA，ALK7 Lipid-siRNA最新进展》

《减脂保肌，INHBE 有态度，KBI 有招数》

《不怕贴秋膘！ALK7 siRNA 脂肪递送、精准减脂，鼎泰 KBI 打造影像学小蛮腰》）

越来越多的研究显示，GLP-1RA 在显著减轻体重的同时伴随瘦体重减少，并成为其临床应用的痛点。研究表明，GLP-1RA 治疗期间，瘦体重（肌肉）流失占总体重减轻的比例高达 20%-50%。

随着人们对 GLP-1RA 治疗过程中体重流失等问题的认识加强，体重管理药物的研发方向也在不断优化，重点聚焦于：

• 延长给药间隔，以提高便利性和依从性

• 提高安全性，延长用药时长

• 拓展新的适应症，挖掘更多的临床获益

在这种趋势下，该领域的临床开发目标不再仅仅在于高效减脂，更需关注肌肉质量的维持以及长期疗效的巩固。因此，“减脂增肌”成为当下产品迭代的核心趋势，各公司正竞相投入“增肌”产品的研发，其中以礼来和再生元最为积极，也不乏来凯生物、Rock Scholar 等新兴生物技术公司。

下文将聚焦本次会议上关于肥胖症治疗的最新研发进展，重点聚焦于“减脂增肌”产品的代表性管线，深入剖析其科学价值与临床应用前景，并探讨相关潜力靶点的研究现状与未来发展趋势。

本部分内容根据 2025 年 ADA 科学年会公开的信息进行梳理，重点关注糖尿病和肥胖症治疗领域的新机制靶点、代表产品及临床进展。

当前减脂增肌产品的临床前研究聚焦于解决 GLP-1RA 类药物（如 Semaglutide、Tirzepatide）的核心痛点 —— 减重过程中的瘦体重流失问题，通过联合疗法或新靶点产品实现健康减重。

本次大会公布的临床前数据关联的部分产品如下：

—— 特异性地结合到激活素 Ⅱ 型受体，阻止天然配体（如 Activin、GDF 11 等）与其结合，改善肠促胰岛素（Incretin）诱导的肥胖小鼠肥胖

TGF-β 家族配体通过和骨骼肌和脂肪组织中的激活素 Ⅱ 型受体（ActRII）结合激活下游信号通路，对肌肉生长产生负面影响并促进过度肥胖。

在动物试验中，Bimagrumab 治疗增强了 GLP-1RA 和 Tirzepatide（双靶点激动剂）诱导的体重减轻。Bimagrumab 与 Incretin 类药物联用时，可通过增强脂肪质量减少并抑制瘦体重流失，提供了更健康的减重效果。

—— 一种肌肉保护型肥胖治疗药物， 在临床前模型中与 Semaglutide 联用的减重效果优于 Semaglutide 单药治疗

ASC47（小分子 THR-β 激动剂）与 Semaglutide 联用可以通过保护肌肉达到健康减重。C57BL/6J 小鼠高脂饲养 16W，接受不同处理 28d。每天记录体重和食物摄入量，每周通过 EchoMRI 评估身体成分。治疗结束时，接受 ASC47 低剂量联合治疗的肥胖小鼠总肌肉质量占总体重百分比达 68.8%，接近健康非肥胖小鼠水平（66.0%），表明该方案实现了健康减重。

—— 通过配体偶联 siRNA 皮下给药选择性靶向脂肪细胞

SanegeneBio 正在开发配体-增强剂辅助递送（LEAD™）技术。 该技术利用受体介导的内化机制，实现靶向脂肪细胞生物分布、降低肝脏靶向性（de-target liver）的双重目标。SGB-ALK7 基于此平台开发，其是一种有效的 siRNA 治疗药物，可敲减脂肪中 ALK7，在保持瘦体重的同时减少脂肪量，并促进体重减轻。

在非人灵长类动物中证实，单次皮下给药后可实现持久且组织选择性的脂肪细胞目标 mRNA 抑制。在 DIO 小鼠模型中，SGB-ALK7 体重减轻效果与 Semaglutide 相当，同时实现接近完全的瘦体重保留。

—— 改善了 GLP-1RA 治疗在小鼠肥胖模型中的握力

DIO 小鼠同时用 SRK-439（anti-pro/latent myostatin antibody）或 IgG 对照联合Semaglutide 治疗 5W。SRK-439 可抵消 Semaglutide 的肌肉副作用，实现瘦体重净增长。

—— 在 DIO 大鼠中，与 Tirzepatide 相比具有优异的疗效，同时保留肌肉

对 DIO 大鼠给予 PTT-A （30nmol/kg） 治疗 3W， 19.2% 体重降幅完全源于脂肪减少。

—— 一种靶向 ActRII 和 Myostatin 的双特异性抗体，与 GLP-1RA 联用，可增强脂肪特异性体重减轻并改善骨骼健康

用 Semaglutide（QD）和 PG-110（QW） 处理饮食诱导的 C57BL6/N 肥胖小鼠 2W，检测体重和身体成分以评估对脂肪量、肌肉量和骨矿物质密度的影响。结果显示，Semaglutide 单药有效降低体重；当与 PG-110 联合使用时，脂肪量减轻显著增强，整体体重减轻速度加快，未观察到瘦体重发生显著变化。此外，PG-110 治疗显著增加了后肢骨密度。

Semaglutide 与 PG-110 联合使用可增强脂肪特异性减重，并改善 DIO 小鼠骨密度，且不损害瘦体重。这些发现表明，当与基于肠促胰岛素的疗法（ incretin-based therapies）结合使用时，PG-110 对于优化减脂和骨骼健康可能提供一种有前途的治疗策略。

—— 再现了人类遗传数据，并证明了改善的健康减肥概况

关于 INHBE 这个靶点以及相关 INHBE siRNA 的研究进展，本公众号在往期内容中已经有多次报道（点击查看原文）。

在 DIO 小鼠模型中， INHBE-00003（GalNAc-siRNA ）单次给药后观察 28d。与 PBS 对照组相比，试验组体重降低 9%；饮食诱导的内脏脂肪积累减少 40%；股四头肌质量完全保留。Semaglutide 单药组：治疗 28d 后停药，至第 56d 时体重完全反弹；INHBE-00003 联用组：在第 21d 和 28d 追加 INHBE-00003，成功维持减重效果。

—— 与 Semaglutide 联合用于 DIO 小鼠模型的选择性减重（Selective Weight Loss）和肌肉保留

Apelin 是一种能与 APJ 结合的内源性肽，可调节能量和肌肉代谢。与 GLP-1RA 单药治疗相比，口服 APJ 激动剂联合 GLP-1R 可进一步减轻体重，同时改善体重组成和肌肉功能。DIO 小鼠用 Semaglutide（10 nmol/kg，Q3D）治疗 21d；相同剂量的 Semaglutide 与 PSTC1201（饮用水中 1.1 g/L）或 Azelapray 联用。测量体重、身体成分（通过 EchoMRI） 和肌肉功能（钢丝悬挂）、血糖和血脂水平。

Semaglutide 组、Semaglutide + Azelaprag 组、Semaglutide+PSTC1201 组小鼠体重分别减轻 11%、31% 和 37%，联用组瘦体重变化分别为 57% 和 57%，表明身体成分有所改善；在钢丝悬挂试验中，PSTC1201 治疗几乎使肌肉功能恢复到对照组（lean controls）的水平；空腹血糖和血脂也得到改善。PSTC1201 初步显示了进一步开发肥胖和糖尿病联合治疗的有利前景。

诺和诺德凭借 GLP-1RA 领跑全球糖尿病治疗市场，通过 Semaglutide 在糖尿病和肥胖症领域建立了领导地位，并通过 CagriSema、Amycretin 及新型分子管线布局新一代疗法。

礼来以 Tirzepatide 为基础，开发了下一代满足多样化需求的药物，通过靶点创新（多靶点/新机制）、新分子类型（多肽、siRNA、小分子化药）、给药技术（口服/长效注射）、适应症拓展（并发症管理）等进行了多维度产品布局，预计 2025 年至 2027 年将迎来多项关键临床数据或提交上市申请。

在本次 ADA 大会上，众多国内企业开始在该领域崭露头角。恒瑞医药、博瑞医药、杭州先为达、来凯医药、华东制药等十余家中国企业参加本次大会，并凭借差异化管线，跻身全球糖尿病、肥胖治疗的竞争核心圈，未来 2-3 年预计有多款产品实现临床突破。

Amylin 是一种与胰岛素共同分泌的神经内分泌激素，在葡萄糖调节中发挥作用，除了对食欲和体重控制有明确的影响外，还具有潜在的心血管和神经保护功能。由于 GLP-1 RA 和 Amylin 类似物诱导的体重减轻具有不同且重叠的机制，GLP-1 RA 和 Amylin RA 的组合已被证明可产生协同效应。下文以本次 ADA 大会公布的 CagriSeama 数据，解析双靶点联合的临床进展。

CagriSeama 是靶向 GLP1RR 和 Amylin 受体的双重激动剂。2025 年 6 月 22 日，诺和诺德公布了 CagriSema 首个关键临床 Ⅲ 期试验 REDEFINE 1（旨在探索 CagriSema 在超重或肥胖人群中的应用）相关数据：

• 参与者：3,417 例超重/肥胖患者（BMI ≥30  或 ≥27 合并肥胖相关并发症），排除糖尿病患者

• 方案：随机分配至 CagriSema 2.4mg、Semaglutide 2.4mg、Cagrilintide 2.4mg 或安慰剂组

• 主要终点：68w 体重相对基线变化率、≥5%  体重减轻比例

CagriSema 治疗组通过体重秤测量，平均体重减轻为 26.6kg，而安慰剂组为 3.6kg。在一项预设分析中，3417 名参与者中有 252 人（7.4%）接受了 DXA 扫描以评估身体成分。该亚组基线时平均总脂肪质量为 47.4kg，平均瘦体重为 58.1kg。通过 DXA 评估，CagriSema 组从基线至第 68w 的总脂肪质量和瘦软组织质量的绝对减少量分别为 -17.0kg 和 -8.4kg（相当于总减重量的 67% 来自脂肪减少，33% 来自瘦软组织减少），而安慰剂组分别为 -3.4kg 和 -2.6kg。CagriSema 组基线时总脂肪质量平均占比为 44.0%，瘦软组织质量平均占比为 53.5%。该组总脂肪质量和瘦软组织质量从基线至第68w的百分比变化分别为 -35.7% 和 -14.4%，而安慰剂组分别为 -5.7% 和 -4.2%。

接受 CagriSema 治疗的参与者观察到有利的身体成分变化：具体表现为脂肪质量减少比例（67%）高于瘦软组织质量减少比例（33%）。

在本次 ADA 大会上，礼来在专题研讨会上公布了 Bimagrumab 和 Semaglutide 联合使用的研究结果。

Bimagrumab 是一种首创的靶向激活素 Ⅱ 型受体，能促进肌肉保存和增长，作用机制：

BELIEVE 2b 期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估 Bimagrumab 联合 Semaglutide 治疗能否在体重和/或脂肪量下降的同时维持或增加肌肉量。

507 名参与者接受了每周一次的 Semaglutide 皮下注射和/或在第 4、16、28 和 40w 通过静脉输注给予的 Bimagrumab。主要终点是体重相对于基线的变化。次要终点包括腰围、全身脂肪量、内脏脂肪组织和瘦体重的变化等。

结果表明，与任一单药治疗相比，Bimagrumab 与 Semaglutide 联合疗法在减轻体重、体脂、内脏脂肪以及炎症标志物方面效果更显著。联合疗法带来的体重减轻中，有 92.8% 来自脂肪减少，而单用 Semaglutide 为 71.8%；联合疗法使体重下降了 22.1%（单用 Bimagrumab 组为 −10.8%；单用 Semaglutide 组为 −15.7%）。值得关注的是，单用 Bimagrumab 时，体重减轻完全（100%）归因于脂肪减少，且总瘦体重增加了 2.5%。此外，研究人员正在研究 Bimagrumb 与 Tirzepatide 联合使用，以评估其对疗效和安全性的双重影响。

除此之外，在减脂增肌领域还有很多值得期待的新机制、新组合、新分子类型或新的临床试验设计的研究进展，鼎泰团队会持续对该领域的最新进展进行持续关注。

GLP-1RA 尽管在降糖和体重管理方面取得了突破性的进展，同时瘦体重流失的风险也正在驱动企业探索新型研发策略，如开发 TGF-β 信号通路相关靶点的抗体、融合蛋白或 siRNA 产品（如激活素受体、ALK7、INHBE），或是与 GLP-1RA 联用，或开发多靶点产品等方式，推动减重疗法向体成分优化方向迭代。在从实验室研究向临床转化的过程中，鼎泰集团始终站在行业需求的最前沿。截至目前，已开展了多项该领域 siRNA、单抗、多肽和融合蛋白类药物的非临床研究。

在本届 ADA 大会上，科灵生物精心布置了展位（Booth#3131），并借助成果壁报（编号：1707-P）展示了最新研究成果，该研究聚焦于使用钡餐法直接评估司美格鲁肽治疗对非人灵长类动物胃排空动力学的影响，并将其与间接的对乙酰氨基酚吸收动力学方法进行了比较。