2024年12月19日，Ionis Pharmaceuticals 开发的 Olezarsen（Tryngolza™）获 FDA 批准上市，成为 FDA 首个治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的药物，开启了精准降脂治疗的新篇章。鼎泰团队始终关注并专注于助力代谢类寡核苷酸药物（包括 siRNA、ASO、AOC 等）的研发，通过本期内容进一步挖掘有价值的临床转化新思路，持续为客户提供卓越服务。

★ 文章导览 ★

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球范围内造成人类健康威胁的主要慢性非传染性疾病之一，其发生和发展与血脂代谢异常密切相关。虽然他汀类药物作为血脂管理的基石在临床中被广泛使用，但仍有相当一部分患者难以通过现有治疗方案实现理想的降脂目标。

近年来，PCSK9 抑制剂因其显著的 LDL-C 降低效果备受关注，其中基于长效 siRNA 技术的 Inclisiran 展现出了持久的降脂作用。在血脂管理中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标后，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）通常作为次要干预目标进入临床关注视野。对于那些即使 LDL-C 和 non-HDL-C 均已达标，但甘油三酯（TG）仍异常升高的 ASCVD 高危及以上患者，联合降 TG 治疗可进一步降低心血管事件风险。然而，传统降 TG 药物联用方案虽然能在一定程度上改善血脂水平，但其对 TG 的降幅有限，难以满足临床对更深层次降脂的需求。

靶向载脂蛋白 C3（ApoC3）的新型药物为这一治疗难点提供了新的解决思路，这类药物可通过增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性来减少 TG 水平，也可通过增加低密度脂蛋白受体（LDLR）和低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）对脂蛋白及其残粒的清除能力进一步调控 TG 和胆固醇水平。靶向 ApoC3 药物主要包括 ASO、siRNA 和单抗。

首款靶向 ApoC3 的 ASO 药物 Volanesorsen 已在欧盟获批用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），并在巴西获批用于家族性部分脂肪营养不良和 FCS，但由于存在血小板减少风险，未能在美国获批。后来，采用 GalNAc3 偶联技术的 Olezarsen 通过增强肝脏靶向性，使得给药剂量更低、注射体积更小、频率更低，从而可能降低血小板减少等不良事件的风险。目前，该药物已在美国获批用于治疗 FCS，且正在全球范围内开展针对严重高甘油三酯血症（HTG）的III期临床研究。

Olezarsen 的快速上市，不仅认证了 ApoC3 靶点的科学价值，更展现了 RNAi 疗法在代谢性疾病中的巨大潜力。本期内容我们将复盘其非临床及临床开发路径，解析其成功背后的关键策略，也借助该产品进一步了解在 siRNA 研发热潮下仍然炙手可热的 ASO 药物的开发潜力。

FCS 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病率约为 1-10 例/百万。该病由 LPL 或与 LPL 活性相关的基因中的双等位基因功能丧失变异引起。LPL 活性的丧失导致其在富含 TG 的脂蛋白中水解 TG 的能力下降，如肠道来源的乳糜微粒和肝脏来源的极低密度脂蛋白，这些物质在血浆中积累，导致严重的 HTG。

FCS 的主要并发症是急性胰腺炎和复发性发作，这些症状最早可在婴儿期，即出生后 30 天内出现。大约 85% 的患者报告至少有一次急性胰腺炎发作，40% 的患者多次复发。HTG 诱发的急性胰腺炎是一种高致死率危重症，可引发多器官功能衰竭，需要住院治疗，院内死亡率最高达 8%。

ApoC3 作为 TG 代谢的关键调节因子，通过 LPL 依赖性和非依赖性途径发挥作用。Olezarsen 通过反义作用机制抑制 ApoC3 的产生，可减轻 ApoC3 对 TG 清除的抑制作用，进而有效降低 TG 水平。在临床上，TG 这一血脂标志物已被广泛用作评估胰腺炎风险降低的替代指标，也是 HTG 患者使用降 TG 药物获得完全批准的基础。

Olezarsen 是一种靶向 ApoC3 的 ASO，拟用于作为饮食辅助疗法降低成人 FCS 患者的 TG 水平。其通过连接子共价结合 GalNAc3，实现 ASO 向肝细胞的靶向递送。能通过结合 ApoC3 mRNA 促使 mRNA 降解，从而降低血清 ApoC3 蛋白水平。

Olezarsen 与其前体药物 Volanesorsen 具有相同的核苷酸序列。Volanesorsen 于 2019 年获得 EMA 附条件上市许可，用于治疗高胰腺炎风险的 FCS 患者，此前在 2018 年因血小板减少风险被 FDA 发出完全回复函（CRL）。Olezarsen 通过 GalNAc 偶联技术与 Volanesorsen 形成差异化优势，使其可采用不同的给药方案（每 4 周皮下注射 80 mg [Q4W]），而 Volanesorsen 需每周皮下注射 300 mg [Q1W]。

2024年12月19日，Olezarsen 获得 FDA 批准，商品名为 Tryngolza™，为全球 FCS 患者带来新希望，同时也将为 RNAi 在重大疾病领域的应用奠定基础。

截至目前，Olezarsen 已开展了多项临床试验，其中支持 Olezarsen 上市的核心证据为 Ⅲ 期临床试验 ISIS 678354-CS3（NCT04568434）；此外 Ⅱb 期临床试验 ISIS 678354-CS8（NCT05355402）为支持性证据。

这项 Ⅰ/Ⅱa 期、双盲、随机、安慰剂对照、剂量递增研究评估了 Olezarsen（AKCEA-APOCIII-LRx）皮下给药后在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该试验于2016年8月至2018年4月期间，在加拿大进行。

单剂量递增试验设置五个队列（N=8，受试物：安慰剂为 6：2），分别采用 10、30、60、90 和 120 mg 剂量。10、30 及 60 mg 剂量组要求受试者空腹 TG 水平 ≥90 mg/dL，90 和 120 mg 组则要求 ≥200 mg/dL。

多剂量递增试验中，所有受试者的空腹 TG 水平均需 ≥200 mg/dL。探索 2 种不同的给药方案：

• 每周给药队列（N=8，受试物：安慰剂为 6：2）采用 15 和 30mg 剂量

• 每四周给药队列（N=10，受试物：安慰剂为 6：4）采用 60 mg剂量。

单剂量队列中，受试者分别接受 10、30、60、90 或 120 mg AKCEA-APOCIII-LRx 治疗后第14天，ApoC3 中位降幅分别为0、-42%、-73%、-81% 和 -92%，TG 中位降幅分别为-12%、-7%、-42%、-73% 和 -77%。

多剂量队列（QW 15/30 mg 及 Q4W 60 mg）末次给药 1 周后，ApoC3 中位降幅达-66%、-84% 和 -89%，TG 降幅分别为 -59%、-73% 和 -66%。同时观察到总胆固醇、ApoB、non-HDL-C、VLDL-C 显著降低， HDL-C 水平升高。

AKCEA-APOCIII-LRx 耐受性良好，仅报 1 例注射部位轻度红斑反应，未出现流感样症状、血小板计数下降及肝肾功能安全信号（非临床研究中的主要毒性反应）。

以上结果表明，靶向肝细胞 ApoC3 mRNA 的抑制剂 AKCEA-APOCIII-LRx 可显著降低 ApoC3、TG 及其他致动脉粥样硬化脂蛋白水平。

在本项 Ⅲ 期、双盲、随机试验中，评价了 Olezarsen 在成年 FCS 的患者（且严格低脂饮食 <20 g/天）中相对于安慰剂组的疗效和安全性。该试验于2020年11月至2023年10月期间，在 11 个国家的 29 个中心进行。

筛选期结束后，66 名患者以 1：1 的比例随机分配接受 80 mg 或 50 mg 的 Olezarsen 治疗。在每个剂量组内，患者再次以 2：1 的比例被随机分配接受 Olezarsen 或安慰剂；每个剂量组中被分配接受安慰剂的患者组成了安慰剂组。

之前接受过 Volanesorsen 的患者有资格参加试验；所有参与试验的患者在随机分配前至少 1 年内未接受过 Volanesorsen。随机分组时考虑了胰腺炎病史和之前的 Volanesorsen 治疗史。

患者每 4 周接受一次 Olezarsen 或等量的安慰剂皮下注射，持续 49 周。

试验设定了两个主要终点：

• TG 水平

结果显示，与安慰剂组相比，80 mg Olezarsen 组受试者空腹 TG 水平从基线到 6 个月的百分比变化差异显著，平均降低 43.5%；与安慰剂组相比，50 mg Olezarsen 组结果不显著（平均变化 -22.4%）。

与安慰剂组相比，80 mg Olezarsen 组空腹 TG 水平从基线到 12 个月的平均变化 -59.4 %，50 mg olezarsen 组与安慰剂组之间的差异为 -43.8%。

次要终点包括 ApoC3 等水平从基线到 6 个月的平均百分比变化，以及独立评估的急性胰腺炎事件。

• ApoC3 水平

与安慰剂组相比，80 mg Olezarsen 组患者空腹 ApoC3 水平从基线到 6 个月的变化为  -73.7% ，从基线到 12 个月变化为 -81.3%；50 mg Olezarsen 组相应值从基线到 6 个月为 -65.5%，从基线到 12 个月为 -77.1%。

• 胰腺炎事件

在 12 个月的治疗期间，接受 Olezarsen 80 mg 治疗的受试者中，胰腺炎的发生率低于安慰剂组（Olezarsen 80 mg 组有 1 例急性胰腺炎（AP）发生，而安慰剂组有 7 名受试者共经历了 11 例）。

安慰剂组患者中 TEAE 和 SAE 更多，主要是由于安慰剂组患者胰腺炎事件发生更多。没有与研究药物相关的严重 TEAE。血小板计数和肝肾功能指标未见有临床意义的改变。轻度注射部位反应发生率低。在 50 mg Olezarsen 组中发生了一例死亡，该事件与研究药物无关。

在 FCS 中，每 4 周皮下注射 80 mg Olezarsen 可显著降低 6 个月时的空腹 TG 水平，且安全性和耐受性良好。

Olezarsen 的获批也基于试验 ISIS 678354-CS8 中相关适应症的支持性证据。在这项 Ⅱb 期、随机、安慰剂对照、双盲试验中，评价了 Olezarsen 在正在接受稳定降脂治疗且存在中度 HTG 并伴有心血管风险增加或重度 HTG 的成人患者中的疗效和安全性。

符合条件的受试者经过大约 4 周的筛选期，包括至少2周的饮食和生活方式稳定期及约 2 周的资格确认期。资格确认后，154 名符合条件的受试者以 1：1 的比例被随机分配至队列 A（50 mg）或队列 B（80 mg），每个队列再以 3：1 的比例随机分配接受 Olezarsen 或安慰剂治疗，为期 53 周。队列 A 的患者在治疗期的 1~49 周内，每四周一次接受 50 mg Olezarsen 或等量的安慰剂。队列 B 的患者在治疗期的 1~49 周内，每四周一次接受 80 mg Olezarsen 或等量的安慰剂。

主要终点为从基线至 6 个月时 TG 水平的百分比变化。次要终点包括 6 个月时 ApoC3、VLDL-C、LDL-C、non-HDL-C、ApoB 的变化；12 个月时的脂质水平变化；基线时中度高 TG 血症患者在 6 个月和 12 个月时 TG 水平低于 150 mg/dL（通常认为是正常参考值的临界值）的比例；以及胰腺炎事件。

• TG 水平

在 6 个月时，安慰剂组患者 TG 水平较基线平均降低 7.8% ， Olezarsen 50 mg 组患者平均降低 57.1%，80 mg 组患者平均降低 60.9%。与安慰剂相比， 2 个 Olezarsen 剂量组的 TG 水平均显著降低。此外，Olezarsen 对 TG 水平的影响在治疗开始后 1 个月便很明显，并持续到 12 个月。

• ApoC3 水平

与安慰剂组相比，50 mg Olezarsen 组相对于基线的百分比变化为降低 64.2%，80 mg 组为降低 73.2 % 。

• 其它指标

与安慰剂组相比，Olezarsen 2 个剂量组的 VLDL-C、残余胆固醇、non-HDL –C 和 ApoB 均显著降低；HLDL-C 显著升高

• 胰腺炎事件

在 128 名基线患有中度 HTG 且 6 个月时 TG 数据完整的患者中，6 个月时 TG 水平低于 150mg/dL 的达标情况如下：

在接受 Olezarsen 或安慰剂治疗期间至末次给药后 28 天内发生不良事件的患者比例相似。共 13 例患者（8%）报告了严重不良事件，均与 Olezarsen 或安慰剂无关。

在伴有中度 HTG 和心血管风险升高的患者以及伴有 sHTG 的患者中，与安慰剂相比，每月注射 Olezarsen 可使 TG 水平在 6 个月内显著降低。

尽管上述试验的样本量均不大，但是试验比较具有说服力，对主要终点指标 TG 表现出显著的治疗获益，并在作为次要终点的脂质指标中表现出积极的改善的。

动物模型研究结果提供了合理的概念验证，并为后来的临床试验提供了具有转化价值的监测指标（血浆 TG），详见上文。

在该产品的 FDA 审评报告中，将 CYP450 诱导、转运体研究等内容放在了次要药效学部分，这有别于其他获批的产品的常见做法（通常是脱靶效应评估）。

安全药理学部分较罕见地开展了 hERG 试验，同时开展了单独的猴安全药理学试验。当然，不出意外地均为阴性结果。

Olezarsen 的非临床 PK/TK 参数（包括吸收、分布、代谢和排泄特征）通过以下研究进行了充分表征：小鼠和食蟹猴单次给药药代动力学试验及在小鼠重复（6 周、13 周和 26 周）毒性试验和食蟹猴 39 周重复给药毒性试验中伴随的毒代试验。

与临床研究结果对比发现，猴 PK 特征可预测人体 PK 特征。

通过以下研究阐明了 Olezarsen 的毒理学特征：重复给药毒性试验（小鼠、食蟹猴）、生育力与早期胚胎发育研究（小鼠）、一系列体外和体内遗传毒性研究以及杂质界定研究。其活性成分非偶联 ASO（Volanesorsen）的胚胎-胎仔发育毒性、围产期发育毒性和致癌性已在此前该产品的上市申请中完成评估。经与监管机构沟通，这些针对非偶联 ASO 的研究结果可支持本次申请。

相信关于免疫原性是否检测，以及如何评估是业界普遍关心的问题。本文也对非临床和临床研究中 ADA 的产生情况及其对于暴露量、安全性和有效性的影响进行了评估。

在食蟹猴药代试验中，暴露量增加比例高于剂量比例，且 ADA 阳性动物较阴性动物高 2~4 倍，ADA 阳性动物血浆谷浓度也显著升高。此外，ADA 阳性动物出现药物蓄积现象（可能是由 Olezarsen 与 ADA 在血浆中的结合所致），阴性动物未见明显蓄积。

在食蟹猴重复给药毒性试验中，给药组动物（30-64%）及对照组（22%）均检测到 ADA 产生。经 3 个月或更长周期给药后，ADA 阳性动物的血浆谷浓度较阴性动物升高约 6 倍，提示药物可能与血浆中的 ADA 结合。值得关注的是，是否产生 ADA 并未导致肝脏等组织药物浓度的显著差异，且对毒性特征（包括肝毒性指标）及药效学终点（肝脏 ApoC3 mRNA 水平）均无显著影响。

在临床研究中，Olezarsen 治疗可导致约 40% 的受试者出现 ADA。随着治疗时间延长，ADA 发生率可能进一步增加，这一点在开放标签扩展研究（CS13）的受试者中得到了证实。对 CS3 和 CS8 研究期间 AE 的免疫原性数据回顾分析显示，包括超敏反应在内的 AE 与 ADA 状态之间无明确相关性。然而，在 CS13 研究中，与 ADA 阴性受试者相比，ADA 阳性受试者的注射部位反应（ISRs）和超敏反应更为频繁，但由于样本量较小，尚无法确定明确的因果关系。

通常，FDA 需要两个充分且控制良好的临床试验来满足规定的实质性证据要求。然而，鉴于 FCS 疾病的罕见性、严重性、治疗该疾病未满足的医疗需求、ISIS 678354-CS3 试验结果的说服力以及在中度或重度 HTG 受试者中的确证性证据的稳健性，认为申请人已提供了满足要求的实质性证据substantial evidence of effectiveness（SEE）。

尽管该申请主要依赖于一项安慰剂对照试验，但其结果在这一严重且罕见的疾病中具有显著疗效，并且该疾病的自然病程已得到充分描述。该申请支持将 Olezarsen 以每月 80 mg 皮下注射的方式，作为低脂饮食的辅助治疗，用于成人 FCS 患者的治疗。

Olezarsen 的快速上市历程充分展现了创新药物研发中监管科学的重要性。通过与 FDA 等监管机构建立早期且持续的沟通机制，在关键环节实现高效互动。

围绕 ApoC3 靶点的竞争始终没有停止过。鼎泰团队汇总了目前在研的 ApoC3 药物，包括 siRNA、单抗等。

在上述产品中，进展较快的是 Plozasiran。Plozasiran（ARO-APOC3）是由 Arrowhead Pharmaceuticals 开发的靶向 ApoC3 的 siRNA。在多项临床研究中，Plozasiran 显示可降低 FCS、sHTG 和混合性高脂血症患者的 TG 和多种致动脉粥样硬化脂蛋白，且显示出良好的安全性。

2015年1月，Arrowhead 宣布 FDA 已接受  Plozasiran  用于治疗 FCS 的 NDA，处方药使用者付费法案 (PDUFA)日期为 2025 年 11 月 18 日，并表示目前不打算召开咨询委员会会议。

此次 NDA 提交的临床基础包括 Ⅲ 期  PALISADE  研究的积极证据，以及 Ⅱ 期  SUMMIT 临床研究的支持性验证证据。PALISADE  成功达到其主要终点和多项关键次要终点，包括 TG、ApoC3 和急性胰腺炎发病率的统计学显着降低。

同月， NDA（受理号：JXHS2500018）也获 NMPA 正式受理（由 Arrowhead、Ajinomoto Althea 和维亚臻共同提交），用于治疗 FCS。

作为 FDA 批准的首个靶向 ApoC3 的 ASO 药物，Olezarsen 通过显著降低 TG 和富含 TG 的脂蛋白水平，为 FCS 等严重高甘油三酯血症患者提供了治疗选择。其从非临床到临床的开发过程，包括转基因动物模型验证和可临床转化的终点指标，充分展现了转化科学的价值。目前，Olezarsen 的适应症正拓展至更广泛的 HTG 患者群体。作为 FDA 首个靶向 ApoC3 的 ASO 药物，其成功不仅填补了治疗空白，更为代谢性疾病领域的 RNA 靶向治疗迈出重要一步。

与此同时，siRNA 药物 Plozasiran（ARO-APOC3）的 NDA 申请已获得 FDA 和 NMPA 受理，其每 3 个月 25 mg 的给药方案和 80% 的 TG 降幅（PALISADE 研究）展现了更优的治疗潜力。代谢性疾病领域其他创新靶点如 ANGPTL3 也取得重要进展（如 Zodasiran），通过双重调控 LPL 和内皮脂肪酶（EL）活性，为对传统治疗无应答的患者提供新选择。这些突破共同推动着血脂管理进入多靶点精准治疗新时代，并为高血脂等代谢性疾病的治疗开辟了新途径。未来，创新靶点发现和药物设计将继续推动代谢性疾病治疗领域的突破。