【关键词】中华人民共和国药典; 药包材; 指导原则; 塑料材料和容器; 解读

药品安全是重大民生和公共安全问题，关系到人民群众身体健康和生命安全。随着医药行业迅猛发展，民众对药品安全的关注度也越来越高，这种关注不仅针对药品质量，也涵盖所用药包材质量。

塑料类药包材在药品包装中广泛使用，包括注射剂、滴眼剂、外用液体制剂、口服固体制剂等不同风险程度的产品。回顾我国药包材监管发展历程，我国国家药包材标准经历了国家标准和行业标准、国家药包材标准以及药典标准等不同发展阶段^［1］。2020 年版《中华人民共和国药典》( 简称《中国药典》) 尚未收载塑料类药包材标准，以往塑料类药包材标准主要是2015 年发布的《国家药包材标准》( YBB 标准) 以及相当数量的企业标准。此外，随着药包材与药品关联审评审批及上市许可持有人制度的实施，有效激发了企业的创新活力，推动了包材产品的不断更新和升级，随之而来的是对药包材质量标准也提出新的要求。新形势下，国家药典委员会启动了 2025 年版《中国药典》药包材标准体系建设^［2］，制订塑料类药包材标准是其重要组成部分，对支持新材料和新技术发展、规范企业标准制订、提升质量控制水平、保障药品安全有效和可持续发展等都具有重要意义。

从药典体系的药包材标准看，《美国药典》《欧洲药典》《日本药局方》和《中国药典》均收入了药包材相关标准，其中塑料产品相关内容见表 1。

▲表1-国内外药典中药品包装用塑料材料和容器相关内容

近年来我国药包材行业的监管不断强化和完善，逐步与国际监管模式接轨。随着 2015 年国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》^［6］，2017 年发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》^［7］，2019 年国家药品监督管理局发布《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》^［8］，这一系列法规的出台，明确了药包材实行关联审评审批管理制度^［9-10］，更好地鼓励企业不断创新发展，新的包装材料、包装形式和给药方式不断推出^［11］。药包材已从满足保护药品的基本需要，迈入高质量发展新阶段。截至 2024 年 12 月 26 日，国家药品监督管理局药品审评中心网站显示，药包材登记信息已达 14982条^［12］，已激活品种 7556 条，其中塑料包装也有新型高分子材料出现，如环烯烃共聚物预灌封注射器组合件用于疫苗等生物药包装^［13-14］。此外，鉴于以药品质量为核心的管理理念的推行，在《药包材登记资料要求( 试行) 》中也明确规定可以采用包装系统进行登记。截止2024 年 12 月 26 日，以“系统”作为关键词查询，国家药品监督管理局药品审评中心网站可查到药包材登记信息至少 63 条，其中激活的有 20 条，包括“口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装系统”“三层共挤输液用袋系统”“药用滴眼剂塑料瓶密封系统”等，而作为包装系统备案，其质量标准也需在单个组件的基础上，相应考虑整体的保护性、功能性等。从行业现状看，现有的塑料药包材标准不能满足迅速发展起来的药包材产品质量控制需要^［15］。

上市许可持有人制度的实施强调持有人对药品全生命周期负责，包括药品研制、生产、经营和使用过程，而药包材作为直接接触药品包装材料和容器，其质量直接影响到药品稳定性和安全性，促使持有人更加关注药包材质量问题，对药包材有更强的质量控制意识，持有人和供应商之间建立更加紧密的质量合作关系，出现越来越多的产品采用企业标准进行质量控制。这对药典标准如何指导企业科学制订产品标准、达到预期控制要求提出了挑战。

基于上述现实需求，国家药典委员会委托山东省医疗器械和药品包装检验研究院，通过组织调研、收集意见等多种方式，在山东省药包材生产、使用单位中对药包材标准体系构建工作进行了调研^［16］。结合调研结果，进一步明确了 2025 年版《中国药典》药包材标准起草工作的思路。从完善标准体系框架及内容出发，起草药品包装用塑料材料和容器指导原则。

从标准起草过程的规范性和科学性出发，起草组梳理了国内外相关塑料类药包材标准，根据我国标准现状以及执行过程中行业反馈意见，结合现阶段药品及药包材管理需要，开展起草工作。在国家药典委员会整体设计部署下，本着统筹兼顾、稳步推进原则，标准呈现主要分为 3 个阶段: 第一阶段为材料通则形式，确定了通则框架及主要内容，同时结合现有塑料类YBB 标准^［17］情况和行业建议，形成了药品包装用塑料容器及组件通则，以及注射液用塑料容器及组件通则、滴眼剂用塑料瓶及组件通则等 8 个品类通则草案; 第二阶段将材质通则与各品类通则合并，更有利于内容前后协调和上下衔接; 第三阶段，考虑标准颁布后平稳过渡，将合并后的通则修改为非强制执行的指导原则，首次收载于《中国药典》。

该指导原则的编写参考国外塑料类产品标准相关内容，围绕标准立项目标编写: 一是强调产品全过程质量控制和风险管理理念。针对生产方和使用方不同的关注点，列出关键质量控制项目，如鉴别、理化性能、溶剂残留量等; 二是充分发挥指导作用。考虑塑料产品使用面广，不同材质、甚至相同材质不同牌号性能参数也有差异; 不同用途的产品因风险程度不同，技术要求也不同，从项目设立考虑因素出发，为企业制订标准提供参考。同时没有采用“一刀切”的方式设立指标，允许药包材生产企业和使用企业对某些性能指标通过质量协议确定，兼顾行业发展及检验检测技术的进步，使标准具备更广泛的适用性^［18］，为创新产品出现或产品质量提升留下空间。此外，考虑衔接我国目前主要的塑料类产品标准，结合行业意见，标准构成除了总体质量控制内容，还包含了 8 类塑料产品更有针对性的质量控制要求( 表 2) ，便于企业厘清重点，更好地发挥标准的指导作用。

▲表2-指导原则产品类别与 YBB 标准比较

塑料类药包材存在材质多样性的特点，不同材质配方组成、生产工艺不尽相同，药品对包装的选择也与材料的性能息息相关，药品风险程度也决定了塑料包装质量控制的严苛程度。除了明确标准适用于直接接触药品的塑料材料和容器外，在各类塑料产品项下也进一步细化了适用的范围。此外，某些次级包装虽然不直接接触药品，考虑到对保证药品质量有一定的作用，如功能性或保护性，故提出也需参照本指导原则有关内容进行质量控制。

与以往制订药包材标准不同，本指导原则不仅对终产品进行质量控制，还围绕塑料类药包材安全性、功能性、相容性和保护性，在生产和使用不同阶段明确其质量控制关注点。

塑料类药包材多为免洗产品，首先应按照 2025 年1 月 2 日发布的《药品生产质量管理规范( 2010 年修订) 》药包材附录执行。同时，因塑料产品材质和牌号众多，所以应根据材质、结构、用途等，对材料配方的安全性等重点关注; 此外对包装容器成型过程中不同工艺可能引入的安全风险，如粘合、印刷工艺等涉及的添加物或者其残留等进行控制。

在使用环节，从药品角度出发，应关注: ①塑料药包材使用时与药品相互作用的风险。一方面塑料材料的降解产物、添加剂等可能发生迁移，另一方面如液体制剂在处方中一些功能性辅料( 如助溶剂、防腐剂、抗氧剂等) 也可能增加包装材料中成分溶出的可能性。对于复合材料，也需要评估各层材料成分迁移至药品中的可能性，甚至外层印刷油墨等的迁移。按照药品给药途径的风险程度不同，根据相关的相容性研究指导原则开展研究，并根据研究结果对药包材的使用进行评估，保证包装不影响药品的质量可控性和安全有效性。②塑料包装的阻隔性能。与玻璃、金属材料比较，塑料材料本身有一定的渗透性，不同材料及厚度，其阻隔能力不同，而不同药品对水蒸气及氧气等的敏感程度不一样，因此使用塑料包装时尤其需要关注阻隔性能是否满足药品需求。③药品生产工艺存储条件等对塑料包材可能产生的影响。如药品可能涉及高温灭菌或低温存储，温度的变化会对塑料包装产生不同影响。如温度升高会使塑料分子运动加快，分子链之间的相互作用力减弱，材料易氧化和降解，同时也可能造成材料膨胀，导致尺寸变化，影响尺寸精度和配合性等。应考虑所用的塑料材料对药品生产工艺、存储条件等的耐受性。④包装系统的密封性。塑料包装系统可由塑料组件组合而成，也可以与其他材质组件配套使用，包装组件之间的配合性，密封质量以及整个包装系统的密封性是包装起到保护作用的关键因素，尤其无菌制剂，微生物污染甚至气体泄漏都可能使药品产生质量问题，需要选择合适的方法开展包装系统密封性评估。⑤塑料类药包材应满足生物安全。用于控制塑料加工中的添加剂、加工助剂( 如聚合反应中的催化剂) 、生产过程引入的杂质、残留的未反应小分子单体等成分可能产生生物毒性。为了能科学合理地进行风险控制，又能符合动物福利要求，适应体外实验替代体内实验的发展趋势^［19］，指导原则也提出了药包材生物学评价的理念，通过评价结果开展适宜生物实验，使生物实验项目设置更为科学^［20］。结合塑料产品不洗即用的特点，还应关注使用前微生物限度或无菌的控制，以免对药品带来额外的微生物污染风险。

结合目前行业现状以及现有标准执行情况，参考国外药典标准，根据风险等级和材料的特性，对不同类别塑料药包材提出了关键质量参数的控制要求，便于企业理解和执行标准。

4.3.1 鉴别

表征塑料药包材的基本信息，尤其在产品确定配方后，是在后续生产和使用中确定其配方一致性的一种手段。本标准中鉴别除了原有的红外光谱测定法和密度测定方法，也可以根据需要采用差示扫描量热法( differential scanning calorimetry，DSC) 等适宜方法，同时 2025 年版《中国药典》对红外光谱的方法标准也做了修订，对一直以来行业关注的与对照图谱基本一致的判定要求进行了明确，有利于红外鉴别结果判定的规范和统一。

4.3.2 溶出物实验

塑料在成型过程中可添加各种添加剂以优化其性能，如增塑剂可增加聚合物体系的塑性，改善塑料的机械性能; 抗氧剂、光稳定剂可改善塑料耐老化的性能; 着色剂可改善塑料光学方面的性能; 抗静电剂、润滑剂可改善塑料表面性能等。这些添加剂在一定的条件下，和药品接触，就可能迁移到药品中，影响药品质量。

溶出物实验是模拟使用情况，用化学分析方法作为塑料材料风险评估的手段，控制药包材中的降解产物、增塑剂等添加剂或其他有害杂质溶出，同时简便易行，可作为日常监控产品质量手段。在 2025 年版《中国药典》标准中对溶出物实验方法也进行了完善，考虑到塑料产品的材质、结构、工艺等的多样性，提供了不同的供试液制备方式和实验项目，可以结合药品实际使用情况，选择开展溶出物控制，更为科学合理^［21］。溶出物实验的项目有 pH 值、吸光度、易氧化物、不挥发物等，根据不同类别塑料产品的用途特点和风险程度，指导原则对注射液用塑料包装系统及组件、外用软膏剂用塑料复合管系统及组件、滴眼剂、外用液体及口服液体药用塑料瓶系统及组件、口服固体药用塑料瓶系统及组件、口服固体药用复合膜及袋、口服固体药用硬片产品，分别列出溶出物实验项目，更好地指导企业制订相关质量控制项目。考虑标准与人用药品技术要求国 际 协 调 理 事 会 ( The International Council for Harmonisation of Technical Ｒequirements forPharmaceuticals for Human Use) 制定的元素杂质指导原则 ( Guideline for Elemental Impurities) ( 简 称 ICH Q3D) 接轨，不再统一设立湿化学法的重金属检查项目，对元素杂质引入风险评估的理念，结合不同产品材料及生产工艺等，识别已知或潜在元素杂质的来源，根据使用风险进行评估，提高标准控制的针对性。

4.3.3 溶剂残留量 

溶剂残留主要是某些产品可能使用油墨、黏合剂、稀释溶剂等造成有机溶剂的残留。含有较高残留溶剂的包装材料包装药品时，存储过程中可能将残留溶剂迁移到药品，危害患者身体健康。因此，作为安全性能的控制要求，有必要对相关产品可能存在溶剂残留进行控制。

4.3.4 阻隔性能 

阻隔性能是包装保证药品全生命周期中质量的重要功能，对于不同品类塑料容器和组件，根据不同的运用场景，选择适宜的测试方法进行阻隔性能的考察，同时结合药品质量要求设立指标^［22］。

本指导原则紧密结合目前监管模式和标准现状，给予企业更多空间制订科学合理的产品标准，但是企业也需充分理解质量控制的意义，根据产品的特点和盛装药品的质量要求，主动探索制订必要的控制项目而不局限于本指导原则所列内容。

另外，作为 2025 年版《中国药典》药包材标准体系的一部分，企业执行本指导原则时，也需关注药包材通用要求指导原则 9621 以及相关配套方法标准，这将有助于更完整地理解标准体系的理念，在制订产品标准时合理运用。

随着医药工业的技术更新，药包材的发展与制剂的发展融合得更为紧密，2025 年版《中国药典》药品包装用塑料材料和容器指导原则的收载，进一步顺应了管理方式、审评方式改变对药典标准的新需求，在指导企业建立适合药包材自身和关联药品需求的产品标准，促进新材料与新技术可持续发展等方面都具有重要意义。同时，和目前市场上塑料药包材的品种和使用范围比，本指导原则内容还有不断拓展的空间。在标准实施后，将积极收集反馈意见，同时探讨在指导原则的基础上，适时进一步补充、细化不同类别产品质量控制要求的可能性，以便进一步满足行业发展和监管进步的需求。