近日，美国华盛顿大学病理与免疫学系Kodi S. Ravichandran和Pavel N. Zakharov团队在Nature上发表了题为Efferocytic remodelling of pancreatic isletmacrophages by limited β-cell death的研究文章。该研究鉴定一群由有限β细胞死亡诱导的胰岛内胞葬相关巨噬细胞，该亚群通过IGF1-IGF1R轴重塑胰岛内CD4+T细胞转为无能状态进而抑制自身免疫，为I型糖尿病提供新的防治策略。为了检测胰岛内胞葬作用，作者使用高分辨共聚焦原位可视化胰岛内巨噬细胞（F4/80+）。考虑到稳定状态下胰岛内胞葬作用较少，作者使用单次低剂量STZ（STZlow）诱导β细胞死亡。在STZlow小鼠，胰岛内巨噬细胞出现明显死亡的β细胞（insulin+cleaved caspase 3+）；电镜结果同样证实此现象。然而，低剂量STZ注射后12小时，乃至10天后，胰岛内总巨噬细胞数量与对照组无差别。随后，作者使用scRNA-seq检测STZlow小鼠内免疫细胞。结果发现，对照组和STZlow小鼠胰岛内巨噬细胞均是最主要的免疫细胞。UMAP分析指出胰岛内巨噬细胞分为5群，其中Mac-4群表达Mertk (编码MERTK)、Cd9和Lgals3（编码Gal-3)，均与胞葬作用有关，作者将其定义为e-Mac。相比于对照组，e-Mac数量在STZlow小鼠胰岛内增加。体外共培养证实死亡的β细胞诱导巨噬细胞胞葬表型。单核/巨噬细胞特异性Mertk敲除可以废除死亡β细胞对巨噬细胞的诱导作用。总之，死亡β细胞促进巨噬细胞胞葬表型的获得，且此过程依赖凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸和巨噬细胞的MERTK表达。紧接着，作者使用NOD小鼠同样发现e-Mac，且这群细胞随着疾病加重逐渐丢失，提示e-Mac与自身免疫的负向关系。更明显的是，4周龄NOD小鼠单次低剂量STZ注射诱导e-Mac，可以延迟NOD自身免疫性糖尿病的发展，提示有限的β细胞死亡可能抑制糖尿病自身免疫。考虑到CD4+T细胞在糖尿病自身免疫中的重要作用，作者检测是否胰岛内巨噬细胞可以激活CD4+T细胞。共培养实验证实胰岛内巨噬细胞活化CD4+T细胞。有趣的是，STZlowNOD小鼠的巨噬细胞也能以类似的程度激活CD4+T细胞。然而，转录组学测序揭示STZlowNOD小鼠胰岛巨噬细胞活化的CD4+T细胞显著不同于对照组激活的CD4+T细胞。e-Mac富集的胰岛巨噬细胞显著诱导CD4+T细胞无能相关基因和通路的激活，如Nt5e、Izumo1r和Zbtb32。在体内，scRNA-seq分析同样表明4周龄STZlow造模引起胰岛内无能样CD4+T细胞比例增加，且此效应具有长期效应。总之，这些数据表明胞葬相关巨噬细胞可以重塑胰岛浸润的CD4+T细胞为无能状态。NicheNet分析表明巨噬细胞分泌的IGF1与无能样CD4+T细胞的IGF1R互作沟通胞葬巨噬细胞-无能样CD4+T细胞的通讯。最后，团队获得人源胰岛。免疫荧光发现人胰岛内同样存在CD68+巨噬细胞表达Gal-3，即e-Mac。与此同时，scRNA-seq和流式分析进一步证实人胰岛内存在e-Mac，表明e-Mac是巨噬细胞较为保守的存在亚群。综上所述，这项研究揭示有限少量的β细胞死亡诱导巨噬细胞胞葬，后者通过IGF1-IGF1R重塑胰岛浸润CD4+T细胞为无能状态，进而抑制糖尿病自身免疫。该研究不仅解析少量β细胞死亡延缓糖尿病的生物学机制，也为治疗I型糖尿病给出非免疫抑制的策略方法。https://doi.org/10.1038/s41586-025-09560-4
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