KT-485（SAR447971）是一款全球首创、具有选择性和强效性的口服 IRAK4 降解剂，目前正处于研发阶段，用于治疗存在重大患者需求的免疫炎症性疾病。KT-485 是赛诺菲与 Kymera 公司合作开发的第二代 IRAK4 降解剂，与第一代 IRAK4 降解剂 KT-474 相比，其效力和特异性均有所提升，已被赛诺菲列为重点临床开发项目。在这一优先级决策之前，KT-474 已在健康志愿者以及化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者中完成了 Ⅰ 期研究。

IRAK4 是先天免疫的关键调节因子，也是介导 IL-1 和 toll 样受体信号传导的 myddosome 复合体的核心蛋白。作为一种支架激酶，IRAK4 处于先天免疫和适应性免疫反应的交叉界面，其功能多样，具体取决于自身的激酶活性和支架功能。通过降解作用彻底清除 IRAK4，可同时影响其激酶功能和支架功能，因此有望实现广泛且耐受性良好的抗炎效果，为多种免疫炎症性疾病提供一种全新的治疗方法。迄今为止的临床数据表明，IRAK4 降解疗法有望在口服药物中实现上游生物制剂的联合活性，适用于多种疾病的治疗。

已有研究表明 TLR/IL-1 通路与多种疾病的发病机制相关，这些疾病也成为 IRAK4 降解剂的潜在应用方向，包括：化脓性汗腺炎（HS）、特应性皮炎（AD）、银屑病、泛发性脓疱型银屑病、炎症性肠病（IBD）、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、系统性硬化症相关间质性肺病（SSc ILD）、类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PSA）、系统性红斑狼疮（SLE）、骨关节炎（OA）、进行性系统性硬化症（PSS）、多发性硬化症（MS）、年龄相关性黄斑变性（AMD）。

IRF5（干扰素调节因子 5）是一种以往难以成药的转录因子，同时也是先天免疫与适应性免疫反应通路的关键调控因子。该通路涉及促炎细胞因子（肿瘤坏死因子 α、白细胞介素 - 6、白细胞介素 - 12、白细胞介素 - 23）、B 细胞活化（自身抗体产生）以及 Ⅰ 型干扰素。

IRF5 在树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、B 细胞等特定细胞类型中选择性表达和激活。其细胞特异性与疾病激活特异性特征，使其有望在阻断细胞特异性免疫失调的同时，不影响正常细胞功能。

由于存在多个复杂的激活步骤，且 IRF 家族成员间同源性较高，传统小分子抑制剂难以靶向 IRF5。而 KT-579 是一款强效、选择性口服降解剂，有望成为首个靶向 IRF5 的治疗药物。

在临床前研究中，KT-579 能在多种临床前实验物种中，以及所有与疾病相关的组织中实现 IRF5 降解。在狼疮和类风湿关节炎（RA）的临床前模型中，KT-579 的疗效与具有临床活性或已上市的小分子抑制剂、生物制剂相当，部分情况下甚至更优。

在临床前安全性研究中，即使浓度达到预期人体有效浓度的 200 倍，KT-579 也未显示出任何不良反应。对于需要有效且耐受性良好口服疗法的多种疾病，KT-579 具有广泛应用的潜力。

VAV1（鸟苷酸交换因子 1）是 VAV 家族（包括 VAV1、VAV2、VAV3）中的核心成员，其编码基因位于人类染色体 11p15.5，主要表达于T 细胞、B 细胞、巨噬细胞等。VAV1作为免疫细胞信号传导的核心分子，对 T 细胞和 B 细胞的发育、活化及功能调控具有双重特异性作用，是潜在同时靶向T细胞和B细胞的自免靶点。以VAV1为靶点的治疗策略有可能在多种T/B细胞介导的自免疾病中发挥作用，可以涵盖绝大部分自身免疫和炎症性疾病，包括：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎等。

MRT-6160是first-in-class选择性VAV1分子胶降解剂，作用于 T/B 细胞受体下游，可减少促自身免疫细胞因子。由Monte Rosa 公司开发，于2024年10月被诺华斥资超 22 亿（预付款 1.5 亿）收购，获全球权益，将推进Ⅱ期及以后开发。在临床前研究中，MRT - 6160 已经展现出良好的效果，在T细胞移植的IBD模型和胶原诱导的关节炎（CIA）自免疾病模型中能显著减轻疾病症状。作为首款同类选择性 VAV1 分子胶降解剂，可快速降解 VAV1，并且降解效果与暴露量呈剂量依赖性，在缓解类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病和银屑病等多种自身免疫及炎症性疾病症状方面，具有很大的潜力。随着研发的推进，MRT -6160有望为众多自身免疫疾病患者带来新的治疗选择。

NLRP3（NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3）是先天免疫系统中至关重要的 “炎症中枢”，作为 NLR 家族成员，其核心功能是组装形成 NLRP3 炎症小体，一种由 NLRP3、接头蛋白 ASC 及效应蛋白 Pro-Caspase-1 构成的多蛋白复合物，广泛表达于巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞中。NLRP3 的异常激活（如 NLRP3 基因突变导致的持续活化）会打破免疫平衡，形成 “炎症 - 损伤” 恶性循环，成为多种疾病的关键驱动因素：在自身炎症性疾病中，其突变引发冷冻素蛋白相关周期性综合征（CAPS），表现为反复发热、皮疹与器官损伤；在自身免疫疾病中，它参与类风湿性关节炎的关节炎症、炎症性肠病的肠道黏膜损伤；同时，其过度激活还与神经退行性疾病（帕金森病、阿尔茨海默病）的神经炎症、代谢疾病（肥胖、非酒精性脂肪肝炎）的脂肪组织炎症，以及心血管疾病（动脉粥样硬化）的斑块不稳定密切相关，覆盖 “自免-代谢-神经-心血管”多疾病领域。

当前NLRP3的靶向治疗已进入 “差异化突破” 阶段，行业布局活跃，前有诺华、罗氏等 MNC 通过收购补强管线，后有药捷安康的TT-02332高价出海（TT-02332 交易价值 8.815 亿美元），进一步推动了NLRP3 赛道成为全球创新药研发的新焦点，为自免领域炎症相关疾病提供了治疗的新方向。