当一款基因疗法只为一个人定制，如何证明其有效性与安全性？如何让它合规上市？这已成为困扰整个细胞与基因治疗行业的首要难题。现在，FDA局长Martin Makary和CBER主任Vinay Prasad撰文，在《新英格兰杂志》给出了明确答案。通过一个成功救治罕见病婴儿的真实案例，FDA首次系统阐述“合理机制”的全新监管路径。它明确：当随机试验不可行时，基于强大的生物学原理与确切的临床获益，即使样本量极小，疗法也能获得认可。这份指南，不仅是一个案例解读，更是细胞与基因治疗领域期待已久的监管破冰信号，将直接决定未来众多前沿疗法的命运。下面将对FDA发表的文章（FDA’s New Plausible Mechanism Pathway）进行编译介绍。定制化、个性化疗法具有巨大潜力，但也对药物和生物制品的传统研发模式提出挑战。FDA致力于提供监管指导和鼓励，为那些无法通过随机对照试验进行评估的产品，规划进入市场的路径。近期一例针对一名患有氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症儿童的DNA碱基编辑案例，展示了FDA新型“合理机制”通道的基本原则。婴儿K.J.是一名男性新生儿，出生后48小时内出现了CPS1缺乏症的体征和症状。该缺乏症导致血氨水平升高，并使患者无法处理摄入的蛋白质。全面的基因组测序发现CPS1的双等位基因突变。在FDA用一周时间处理的单患者扩大使用IND申请下，K.J.的医疗团队得以生产并连续输注三剂脂质纳米颗粒，它们包含一条靶向CPS1的向导RNA和一段编码腺嘌呤碱基编辑器（k-abe）的信使RNA，专门针对患者的突变进行修复。此后，K.J.能够处理更多膳食蛋白质，对氮清除药物的需求减少，并伴随一致的临床改善。该案例展现了FDA“合理机制”通道的几个核心方面：第一，明确的分子或细胞异常，而不是宽泛的共识诊断标准。FDA将把此通道用于病因明确的疾病（例如具备特定遗传改变且与疾病表现明确相关的遗传病），而不是那些由一组临床表现或大量不明确的全基因组关联所定义的疾病，以避免将通道误用在表现类似但生物学基础完全不同的情况中。例如，糖皮质激素可用于多种疾病，但由于其与致病机制的距离太远，因此不符合该通道的要求。比方说，CPS1缺乏症及类似尿素循环障碍的自然病程显示，在婴儿早期，由于频繁发生高氨血症，会出现进行性神经损伤，直到婴儿长到足以接受肝移植。第四，确认靶点已成功被药物作用、成功编辑，或两者兼具。在K.J.的案例中，小鼠模型显示有42%的肝细胞成功完成编辑，但由于需要侵入性的肝活检，目前尚未确认婴儿体内的基因编辑情况。当活检在临床上适宜时，FDA将其视为支持证据。同时，FDA意识到许多动物研究的局限性，并会在可能情况下接受非动物模型。对于某些不可活检的靶组织（如视网膜），FDA会考虑部分患者的靶点成功编辑，甚至在特定情况下，仅凭“首例人体给药者”的成功结果即可。对于持续恶化的疾病，持续的改善将受到FDA正面评价。对于呈周期性波动的疾病，FDA将关注长期的疾病缓解期。FDA将考虑患者以自身病程作为对照，但临床数据必须强至足以排除“均值回归”效应。传统上，单患者扩大使用主要用于使那些缺乏其他治疗选择的患者，可以同情性使用已经在临床试验评估中的实验性疗法，并不期望这些患者的数据用于上市申请。然而，K.J.的案例强调了“为个体突变量身定制”的疗法有潜力生成关键的安全性和有效性数据，从而推动开发可针对多种突变进行修改的产品。一旦制造商已成功地为连续几个患者提供不同定制的治疗方案，FDA将着手为该产品授予上市授权。随后，制造商能够利用此类个性化产品的平台数据，为类似产品在其他条件下获得市场批准。根据证据的强度，批准可以选择使用加速通道或常规途径。上市后，赞助方需要收集真实世界证据，以确认疗效的持续性，并证明不存在超靶编辑（使用双方提前同意并适应该疾病的风险–获益标准）。同时，还需研究早期治疗对儿童生长与发育里程碑的影响，并监测意外安全信号。FDA会考虑可行性。例如，神经系统的超靶编辑难以评估，而造血系统则更具可行性。安全性评估将结合基础疾病、治疗效果以及毒性缓解的可能性。FDA支持减少超靶风险的科学方法，并可要求在临床试验或上市后研究中确认。风险容忍度取决于风险–收益平衡。FDA可调整伴随用药、缩小使用适应症、或修改警告和限制。虽然FDA将优先处理罕见病，特别是那些致死性或导致儿童严重残疾的疾病，但“合理机制”通道同样适用于常见疾病，尤其是那些缺乏替代治疗，或在现有治疗后仍存在巨大未满足需求的疾病。例如，一个具有150种遗传突变但功能影响相同的疾病，可能需要150种不同疗法，而“合理机制”通道非常适用于这种模式。对于药效与生物学合理性一致且与临床结果相符的产品，小样本量、设计恰当的研究即可支持其许可。这一理念，本质上正是“合理机制”通道的体现。尽管上述考量主要从生物制品开发的角度呈现，且基因和细胞疗法的进展备受关注，但其实这些原则同样可以适用于其他药物。某些疾病可能会开发出多种相关但结构不同的小分子或抗体，FDA将会为其“个性化部署策略”给予批准。类似的上市后要求可能存在，但会与FDA更广泛的去监管议程平衡，例如近期取消CAR-T治疗繁琐且不必要的REMS要求。批评者可能认为无需新通道，现有FDA机制足以处理定制化、变革性疗法。然而，FDA从患者、家属、研究者、临床医生和开发者那里听到的反馈是：现有法规过于繁琐、要求不必要、患者保护并不清晰且扼杀创新。我们认同这一观点。也有人或许主张，可以提出替代“合理机制”通道的其他方案。但该通道是在与内部和外部利益相关者会面后制定的，FDA仍然欢迎进一步的反馈和建议。而对患者和家庭而言，时间不容等待。在距人类基因组测序近30年后，定制化疗法已接近现实。FDA将作为伙伴与指引者，推动这些疗法的上市，我们的监管策略也将随科学进步的速度不断演进。
