2025-12-05 09:19:55来源：鼎泰集团TriApex浏览量：126
2025 年 12 月 2 日，美国 FDA 发布了“Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies – Guidance for Industry”指南草案，为单克隆抗体药物（后文简称“单抗”）的非临床安全性评价提供了更具针对性的考量。本文旨在梳理其科学见解与监管逻辑，并结合案例浅析对单抗研发的实践意义。该指南不仅是一份技术文件，更反映了以机制为导向、以证据为基础的现代药物开发哲学，或将促使行业逐步从“合规驱动”的动物试验向“科学驱动”的整合型风险评估演进。 图 1. Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies – Guidance for Industry 指南草案[1] 声明 本文仅为行业科普及学术研究用途，不构成对任何药品、医疗器械或相关产品的推广、推荐或商业宣传。文中提及内容均基于公开资料，不涉及具体产品功效暗示或商业利益关联；若与特定品牌或产品名称有所提及，均为事实描述，不代表任何商业导向。请读者勿将相关信息作为医疗建议或购买依据，任何诊疗或用药请遵从专业医师意见。 ★ 文章导览 ★ 01 单抗非临床安全性评价的再思考 02 FDA 指南草案解读 03 抗体类药物简化评估策略的既往案例 04 对行业研发策略的启发 05 结语 单抗非临床安全性评价的再思考 1.1 历史沿革与监管痛点 传统的非临床安全性评估体系源于针对小分子药物所建立的假设框架：毒性多由脱靶效应或活性代谢产物引发，因此需要依赖多种属、长期给药研究来识别潜在的安全性风险，并评估不同种属在代谢途径和代谢产物上的潜在差异。然而，由于单抗具有靶点特异性高、组织分布有限、非肝脏代谢等特点，其临床毒性主要表现为靶点介导的药理效应过度放大。 在这样的特性背景下，沿用旧范式容易导致两种问题： 动物预测价值有限：许多靶点具有人源特异性，或其在动物中的表达水平与生理学功能常有不同，导致基于动物毒性数据外推临床的可靠性有限，甚至可能产生误导性结论； 伦理与资源消耗：这类研究往往依赖非人灵长类（NHP）动物，其使用不仅涉及高昂的成本与时间投入，更容易引发科学合理性和动物福利方面的双重争议。 1.2 科学评价新范式 过去十年，行业与监管机构逐渐形成更多共识： 单抗的毒性机制相对可预测，基于靶点生物学信息、组织表达谱、种属表达差异以及同类药物的研究经验，可以在研发早期开展更为前瞻的风险评估； 3R 原则（减少、优化、替代动物使用）成为全球监管科学的核心伦理准则； 新方法学（NAMs）的发展（包括 2D 细胞模型、微生理系统、器官芯片、计算机模拟、转基因动物等）为替代或补充传统动物试验提供了切实可行的工具，并正在被逐步纳入监管考虑。 图 2. 基于靶点特性的药物安全性评估[2] 1.3 指南草案要点分析 在这样的背景下，FDA 发布该指导原则草案，主要目的在于： 为不属于 CDER 肿瘤学疾病办公室（OOD）审评路径的单抗（不包括多特异抗体、偶联抗体或抗体构建体等），提供简化的长期安全性评价的广泛、适用的建议； 阐明在何种情况下可以豁免常规毒理学研究，或仅需开展短期研究； 就生殖和发育毒性，以及幼龄动物研究的替代评估策略提供指导意见。 同时，FDA 还指出，鼓励申请人在启动非临床研究前，与审评部门就单抗的整体非临床安全性评价策略进行充分的沟通交流。申请人可提出包括 NAMs、减少动物使用的毒理学设计等在内的方案，在 Type B 会议中与 FDA 进行讨论，以确保研究计划的科学性与监管可接受性。 FDA 指南草案解读 贯穿指南草案的中心思想在于建立基于证据权重（WoE）的动态、分层和整合型科学决策框架，将对单抗作用机制的理解、体内体外试验数据、跨种属预测性分析、同类产品经验及转化科学思维相结合，以系统研判单抗安全性评价的简化策略。 2.1 单抗长期给药毒理学研究 草案指出，通常而言，如已完成重复给药 3 个月毒理试验并辅以 WoE 风险评估，为评估单抗的长期给药毒性而开展超过 3 个月的非啮齿类动物（如 NHP、犬和小型猪）试验可能是没有必要的。WoE 评估依据包括： 单抗的作用机制研究及药理学数据； 基于文献，对与作用靶点相关的潜在毒性进行评估（例如，靶点在生理过程中的表达谱或生物学功能）； 在药理学相关种属中获得的毒理学或药代动力学研究数据； 与人体相关的非靶组织结合及潜在继发效应研究数据（如无药理相关种属，且未开展毒理学研究时，尤其推荐进行此类评估）； 单抗在临床上获得的安全性和药代动力学研究数据； 动物及人体的毒性发现（例如，已有大量文献报道针对同一靶点的其他单抗的毒性信息）； 其他具有科学依据的非临床研究数据（例如，NAMs、转基因模型、替代分子相关数据）。 对于已开展重复给药 3 个月毒性试验，并结合 WoE 风险评估仍显不足的特殊情况，申请人应咨询相应的 FDA 审评部门，以判断是否有必要开展为期 6 个月的毒理学研究。 2.2 可免于开展3个月（或更长周期）毒理学研究的情形 对于明确需要开展长期安全性评估的单抗，草案中提及了几个无需在动物中开展 3 个月或更长周期毒理研究的情形。同时，这类提议亦可根据具体项目的特点推广至其他安全研究。申请人应在启动 NHP 非临床研究前，就此与 FDA 讨论。 当额外开展的研究结果可能受到干扰时：例如，在已完成的短周期毒理学研究中观察到中和性或清除性抗药抗体（ADA）的生成； 当在动物中开展为期 3 个月的毒理学研究不可行时：例如，短周期毒理学研究中发现了严重免疫抑制或贫血，提示延长研究周期可能导致动物死亡； 当药理学数据表明，单抗在任何非临床动物种属中均不与靶点结合，或结合未引发药理学活性； 当针对相同靶点的其他单抗已积累了大量动物研究数据，且显示这些动物数据未能预测人体毒性。 2.3 其他考虑 针对动物种属选择，以及支持儿科研究和生殖毒性评估的需求，FDA 也提出了相应的考量和指导： 动物毒理学研究应选用药理学相关种属；药理学研究应证明单抗能够结合相应靶点并引发预期的药理作用；在缺乏药理学相关种属的情况下，安全性评估可基于 WoE 风险评估，以替代动物毒理学研究； 对于在啮齿类及非啮齿类动物中均显示与人体相似药理活性的抗体，仅在单一啮齿类动物种属中开展的一般毒理学研究（短期或长期）或足以提供充分且适当的非临床数据； 应首先基于 WoE 来决策是否需要为支持儿科研究而开展单抗的额外非临床评估（与 ICH S11 指导原则一致）；对于研发项目仅纳入儿童人群的情况，申请人应咨询相应的 FDA 审评部门； 生殖和发育毒性的评估应从 WoE 风险评估入手；当 WoE 或其他方法（例如，替代试验）无法充分论证安全性时，可考虑在相关动物种属中开展研究；对于直接或间接作用于配子，或用于妊娠期特定疾病的产品，申请人应向相应的 FDA 审评部门咨询风险评估的适当方法； 申请人应考虑基于 WoE 风险评估所发现的安全性担忧是否能在临床研究中予以评估。如 WoE 评估识别出某些安全性担忧，建议考虑是否可通过临床试验设计（如增加监测指标、限定入排标准等）进行风险管控。 抗体类药物简化评估策略的既往案例 在 2023-2025 年期间，FDA 首次获批的抗体类药物（注：不仅仅是本次指南草案中适用的单抗）超过 30 个。其中，不乏有部分产品获得了更长周期非临床毒性研究的豁免。 整理这些案例发现，豁免的主要原因多是 ADA 的产生影响了系统暴露量，使得开展更长周期评估意义有限。尽管这些产品均为多特异性抗体且适应症集中于肿瘤领域，但从其审评资料中仍可得知 FDA 在非临床安全性评估上的科学考虑和监管思路。 图 3. 首次 BLA 申请中获得 FDA 豁免开展更长周期毒性评价的抗体（2023年-2025年11月） 对行业研发策略的启发 “简化”并不意味着单纯减少，而是在科学评价与风险评估基础上的系统优化。随着 3R 原则日渐成为非临床研究的伦理基石，监管机构与行业对于试验设计优化背后科学逻辑和风险评估意识的不断提升，以及 NAMs 的逐步推广与行业对减少动物试验共识的增强，我们期待该指导原则草案能够获得行业的积极反馈。同时，这一举措背后所蕴含的研发策略思路，也为行业提供了值得深入借鉴的思考方向： 4.1 早期开发阶段的战略调整 靶点安全性评估前置：在候选分子筛选阶段，即启动系统性靶点毒性风险评估，纳入靶点表达谱、信号通路、基因修饰动物表型、同类药物经验等； 重视种属相关性验证：非临床研究开展前科学论证是否有药理学相关种属； 建立内部 WoE 决策框架：WoE 代表了一种思维模式的转变 —— 从依赖单一、规定性的动物研究，转向综合所有相关数据（包括化学结构、靶点生物学、毒理、药理、体外数据、早期临床数据等）进行综合判断。 4.2 与监管机构沟通的新模式 从“数据呈现”到“科学叙事”：在与 FDA 的沟通交流中，重点阐述对靶点生物学和毒性机制的深层理解，以及 WoE 评估的逻辑链条； 主动探索更具转化价值的新方法或创新研究设计：积极探索和评估新方法或创新研究设计的可行性，并准备充分的验证数据； 利用早期会议：充分利用 Pre-IND 会议，使其成为优化非临床策略的最佳时机。 4.3 提高转化科学理念和关注新方法 在上述背景下，相对于单纯解读“简化”，更为重要的可能还在于如何提升当前短周期给药毒性试验的研究质量和转化价值。这需要更精准的设计、更丰富的数据阐述、更深的机制理解、更强的数据整合，以及科学驱动的新的评价方法。 对于某些特定类型的产品，科学评估框架下的 NAMs 能够更精细地模拟人体生理和病理状态，从而提供更具预测价值的数据。同时，我们也应意识到，针对单抗药物 NAMs 评价技术尚不成熟（至少不是广泛适用）的当下，支撑关键决策的知识体系需要系统化地收集、整合、评估和应用所有可获得的信息，包括已知的局限性甚至是失败的教训，从而支持在不确定性中做出最优决策。 4.4 潜在挑战 科学判断的差异性：WoE 评估具有一定主观性，不同审评员或机构之间可能存在分歧；加之，很多分子的“差异化”设计也可能增加 WoE 分析的复杂性； 数据质量要求更高：简化研究不代表降低标准，反而对机制研究的数据深度和可靠性要求更高； 全球监管协调：其他地区监管机构可能对此简化路径的接受度与速度不同。 结语 FDA 的这份指南草案并非传统意义上的简单技术检查清单，它同时也是监管科学适应技术进步的标志性产物，其核心精神是信任科学，而非模板。这一趋势既为行业带来了更高的灵活度，也提出了更高的科学要求，进而意味着毒理学家的角色从“试验执行者”向“风险评估科学家”的转变。同时，非临床研究的定位也可能面临升级，从遵循固定流程的操作，逐渐转变为通过科学洞察提供决策支持、优化研发价值链的关键部分，成为通过科学智慧创造效率的价值中心之一。 秉持更高的科学与伦理标准，以精心设计的方案取代程式化流程，运用贯穿药物研发全过程的转化科学思维，超越孤立分析，充分释放每一只非人灵长类动物及其每一次宝贵的动物试验的科学价值。
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