Analysis and reflection on the on-site inspections of registration and manufacturing of innovative therapeutic biological products

【来源】中国新药杂志2026年01月第35卷第2期

【作者】蔺娟，许丹，乔利涛，周刚（国家药品监督管理局药品审评中心）

【摘要】通过创新型治疗用生物制品注册生产现场核查情况分析，梳理了2021-2023年创新型治疗用生物制品的申报情况及注册生产核查启动情况，对相应注册生产现场核查中出现的共性问题进行归因归类并提出建议，以期为药品注册申请人在创新型治疗用生物制品的研发和注册方面提供有益参考。同时，也为持续改进药品生产管理水平、提高质量风险管理能力、落实药品全生命周期管理提供借鉴。

Abstract：Through analysis of the on-site inspections of registration and manufacturing of innovative therapeutic biological products，the application and inspection initiation status of such products from 2021 to 2023 were reviewed． Common issues identified in the corresponding inspection reports were categorized and analyzed，and then suggestions to offer valuable references for drug registration applicants in the development and registration of innovative therapeutic biological products were provided． The aim is to support continuous improvement in pharmaceutical production management，enhance quality risk management capabilities，and promote the implementation of drug lifecycle management.

【关键词】治疗用生物制品therapeutic biological products；创新型innovative；生产现场核查drug registration inspection

注册生产现场核查常见问题

对44个品种在生产现场核查中发现问题的主要缺陷和一般缺陷情况进行了归因归类。对生产现场核查发现的问题进行总结，发现主要集中在质量控制与质量保证、文件管理、确认与验证、无菌药品和无菌保证等方面。

1、质量控制和质量保证

关键批次的实验数据是评价药品符合要求、质量可控的重要指标，其数据的可靠性直接影响到对药品优劣的判断。核查中常见的问题有以下几方面。

质量控制实验室管理不规范。操作规程方面，检验操作规程描述不完整或与实际操作不一致；对照品和参考品管理不规范，对照品或参考品领用记录与实际不一致、对照品贮存条件未进行评估、未建立参考品或对照品的制备贮存标定的操作规程、未考察参比品分装的均一性；分析方法方面，纯度检测方法（毛细管电泳法、分子排阻色谱法）缺乏对杂质检出能力的方法学验证，不能充分证明方法的专属性、准确度或精确度；记录方面，工艺验证批记录信息不完整，如工艺验证批原液批检验记录中无法追溯细胞批次代次或细胞库信息；检验操作方面，试验操作或仪器校验未按照操作规程执行。

变更控制的评估、文件、研究等不全面。变更风险评估不充分，未评估变更对于生产工艺或现行操作规程及其他相关质量文件等的影响，微生物污染风险评估不充分；变更文件修订不及时不完全，制剂批量增加的变更涉及多项工艺参数和耗材的变更，实施的变更研究内容未在变更文件中体现；变更研究不充分，如关键包装材料未进行变更后的稳定性研究或未按验证方案进行中控取样和检验。

偏差调查不规范。调查程序不完善，对异常数据规定不够明确，对偏离历史检测趋势的数值缺乏判定依据；偏差识别不准确不及时；偏差调查不充分，部分检验结果超出法定标准（out of specification，OOS）/检验结果超出预期的趋势或范围（out of trend，OOT）调查不充分，偏差原因分析不到位；偏差调查内容不全面，如对已超标的检测结果进行偏差调查后，仅对超标样品原样进行复测，未对同一序列测定的其他检测合格样品进行全面调查分析。

供应商评估和批准管理不规范。供应商质量档案内容不完整，企业未能按照自行制定的供应商管理程序提供所需的供应商文件；质量协议内容不全，如未要求供应商出厂报告确认关键物料的纯度，未制定相应的接受标准或质量标准文件；供应商审计报告内容不全，如未对供应商的委托检验协议明确受托方需接受药品监管部门检查的要求；供应商变更后未进行质量评估或评估不充分，如改变物料供应商后未对新的供应商进行质量评估。

2、文件管理方面

文件是质量保证系统的基本要素，企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。核查中常见的问题主要有以下几方面。

文件管理不规范、不全面，部分操作性欠缺。工艺规程描述不详细，缺乏可操作性，部分信息不准确，制检规程制定不全面，文件体系中缺乏详细的执行方式和过程描述;企业起草的制造检定规程、操作规程、实际生产工艺、内控质量标准之间部分内容描述不一致。

批生产记录不规范。批生产记录不完整，如制剂批生产记录的配制记录缺少剩余辅料浓缩液和缓冲液的数量和处理记录，部分操作过程记录缺失，缺少生产过程中使用的仪器型号、频率等内容；批生产记录格式设计不合理，造成操作人员记错位置；批生产记录管理存在不足，批记录中物料代码、内部批号等应记录的信息填写晚于实际生产操作。

3、确认与验证

企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。但根据注册现场核查发现的问题，生产企业在这方面的管理能力仍需持续改进和提高。注册生产现场核查中发现的问题主要有以下几方面。

关键设施、设备验证不全。仪器设备性能确认、验证或报告内容不全，如生物反应器、亲和层析系统、阴阳离子层析系统的验证方案采用不同产品进行验证，但未考虑不同产品的工艺差异性；部分设备确认和验证方案设计不充分，如对于搅拌的均匀性验证未描述pH 探头的放置位置和放置点的数量。

文件与记录的确认与验证未达到预定目标。未根据验证的结果确认工艺规程和操作规程，造成确认报告的结果与接受标准不符；微生物限度检查方法适用确认报告规定的验证样品检验量与企业现行质量标准中规定的微生物限度检验量不一致。

清洁验证不完全，不能有效防止污染和交叉污染。清洁验证方案中清洁程序与操作规程不一致；清洁验证方案中未充分评估共线品种情况、最差条件等；清洁验证项目设置不全，无法保证清洁效果，如操作中层析介质与层析系统同步进行，但层析工序的清洁验证仅验证微生物相关指标，无其他关键性指标的验证。

确认与验证的风险评估不充分。未对验证过程中出现的偏差进行调查或调查不充分，如未对注射用水存在的环境异常及使用频率开展风险评估，以便确定注射用水贮存和分配系统性能；未根据使用情况对关键设备进行定期确认；风险评估支持依据不充分，如部分仪器使用前确认与验证的评估依据文献和经验无数据支持。

4、无菌药品和无菌保证

从工艺流程来看，生物制品的生产工艺复杂、生产周期较长、无菌风险点较多，因此需要对每一个生产环节都制定稳健的控制策略，确保最终产品能够满足质量标准的要求。常见问题有以下三方面。

无菌生产工艺方面。主要体现为：无菌生产工艺验证不充分，如工艺验证批由原1批原液配制1批制剂改为2～3批原液配制1批制剂，培养基无菌模拟灌装在工艺验证批后进行，但未按照变更后的验证批配置工序进行多批原液配制1批制剂形式模拟；无菌生产所用细胞培养器具湿热灭菌工艺验证不充分，培养基模拟罐装未考虑罐装间人数、罐装间清洁效期、器具清洁效期的最差条件；无菌工艺模拟配制培养基量、实际使用培养基的量与最终培养容器的培养基使用量未进行物料平衡；无菌工艺验证记录不完整，未结合最大产能的验证情况描述不同操作间同时进行操作的情形。

无菌操作方面。主要体现为：关键洁净区操作不完善，未评估操作人员多次反复在A级与B级洁净区穿越的风险，且未在关键工序后及时对人员进行微生物取样；B级洁净区准入物品清单未明确分装后物料的传递方式，且现有传递方式的合理性无数据支持；无菌操作不规范，无菌灌装间未根据不同物品特点和包装形式对物品通过层流传递窗进入B级的操作做详细规定；厂房设施设备设计和控制、生产用物料和器具物品传递使用和清洁消毒等风险评估不充分。

洁净度级别及环境监测方面。主要体现为：环境监测位点和采样时间节点代表性不足，如表面微生物采样未考虑跨级别传入耗材使用后的取样；环境监测采样相关参数记录不完整，存在少记录或漏记录的情况，如沉降菌监测考虑不全，未包含全部需进行沉降菌监测的生产过程；更衣室设置不合理，未充分评估B级更衣室洁净环境对产品无菌保障的影响；洁净服清洗不规范，如洁净服未按照不同洁净级别进行灭菌和烘干，造成洁净服可能被污染的风险。

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