本文关键词：Lp(a) ；ASO；siRNA；MACE；干预时机；双靶点

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Lp(a)HORIZON（NCT04023552）是全球首个 CVOT：该研究为随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期试验，在 42 个国家约 900 个中心、实际入组 8,323 例已确诊心血管疾病（CVD）且 Lp(a) ≥70 mg/dL（≈149 nmol/L；78.6% ≥90 mg/dL）的患者，年龄区间为 18–80 岁，且同时具备既往心肌梗死或缺血性卒中（距筛选 3 个月至 10 年）、或有临床意义的症状性外周动脉疾病之一，即典型的二级预防人群；受试者均接受指南导向的标准化降脂、降压背景治疗。排除未控制高血压、NYHA IV 级心衰、任一器官恶性肿瘤史、出血性卒中或大出血史、活动性肝病、严重肾病的患者等^[1]。

受试者每月皮下注射一次 80 mg pelacarsen，对照组为安慰剂，1:1 随机、双盲平行。主要终点采用层级设计，分别在  Lp(a)≥70 mg/dL  总体人群与 ≥90 mg/dL 高基线亚组人群中，检验临床事件委员会裁定的“扩展 MACE”（心血管死亡、非致死心肌梗死、非致死卒中、需住院的紧急冠脉血运重建）首次发生时间的优效性，随访约 4 年；关键次要终点包括三点 MACE（心血管死亡/非致死心梗/非致死卒中）、冠心病复合终点、全因死亡与 1 年时 Lp(a) 变化。

诺华与 Ionis 于 2026 年 9 月 4 日联合宣布：Lp(a)HORIZON 未达到主要终点——与安慰剂相比，pelacarsen 组 Lp(a) 水平显著降低、安全性可接受，但未转化为总体研究人群心血管事件风险的显著下降。顶线仅披露方向、未披露关键数字：HR、P 值、≥90 mg/dL 高基线亚组结果、III 期实际 Lp(a) 降幅及安全性细节均未公布。诺华 CMO Shreeram Aradhye 称结果"为理解降 Lp(a) 与心血管结局的关系提供了重要证据"。此前 Ionis 二季度财报披露的"若阳性即于 2026 下半年递交 NDA"的计划，随此次阴性结果实质上落空。

首先要厘清结论的边界：Lp(a)HORIZON 检验的不是"Lp(a) 是否值得干预"，而是"pelacarsen 在二级预防、背景治疗充分、降幅与特定给药频率的具体条件下，能否带来事件获益"。试验阴性不等于 Lp(a) 因果证据被否定，Lp(a) 的遗传学证据链并未被动摇；也不等于安进、礼来的后续 siRNA 产品失去希望。Lp(a)HORIZON 未达终点并非单一因素所致，而更可能是几重结构性因素叠加的结果，理解这些因素，是判断 siRNA 能否得到不同结局的前提。

1. 暴露深度与持续性不足（剂量学与暴露不足）

Pelacarsen 是 GalNAc 偶联 ASO，IIb 期临床试验中 Lp(a)最高降幅约 80%，且需每月注射给药，血药浓度与靶点抑制存在峰谷波动，难以维持平稳的低暴露状态。在残余风险已经很低的人群中，这一幅度可能仍不充分：以 Lp(a)HORIZON 约 108 mg/dL 的中位基线估算，降低 80% 后仍剩约 20 mg/dL，而这一残余水平是否仍足以驱动动脉粥样硬化，目前没有答案。而另外两款针对 Lp(a)靶点开发的 siRNA 产品 olpasiran 与 lepodisiran 在 II 期已实现 95%~100% 的降幅、给药间隔拉长至每 12 周乃至每年给药 1 次。残余 Lp(a) 绝对水平的差异能否带来临床结局差异，正是两场 siRNA CVOT 要检验的核心命题。

1. 干预时机与晚期病变的不可逆性

Lp(a)HORIZON 入组人群以中老年为主（平均年龄约 60 岁），均已发生过心血管事件，动脉粥样硬化多处于晚期。孟德尔随机化反映的是自出生起、伴随终生的低 Lp(a)暴露，而该临床试验是在中老年、斑块已经形成之后才开始干预，两者的暴露时长并不对等。这种晚期干预的先天局限意味着，即便显著降低 Lp(a)，能够逆转斑块、减少事件的空间也可能有限。

1. “地板效应”与残余风险空间不足（二级预防叠加强化背景治疗）

Lp(a)HORIZON 中容易被低估的设计约束是“地板效应”。所有受试者均接受指南导向的标准治疗，包括高强度他汀、抗血小板与降压治疗，试验期间 PCSK9 抑制剂的使用比例还在上升。因此对照组并非自然病程下的高风险人群，而是经过现代二级预防层层处理、事件率被压低的人群，留给 Lp(a) 靶向的额外获益窗口被显著压缩。

试验设计假设的对照组年事件率约为 4.6%，并以累积 993 例经临床事件委员会裁定的主要事件为终止条件，最小随访 2.5 年。若实际年事件率降到 3.0%～3.5% 甚至更低，可检测的绝对风险差会被明显压缩；即便降Lp(a)能带来 15%～20% 的相对风险下降，在极低事件率下，所需样本量与随访时间也会超出 8,323 例的原设计。上述 3.0%～3.5% 为基于既往研究的情景估算，并非 Lp(a)HORIZON 实测值，完整数据尚未公布。

1. 终点偏软与随访偏短

终点构成上，Lp(a)HORIZON 的主要终点是四点 MACE，其中“紧急冠脉血运重建”是相对偏软的组分，是否实施介入受临床决策与当地诊疗习惯影响，变异度高于死亡和心梗。在事件率本就很低的人群中，软组分占比过高会增加噪声、压低复合终点的信噪比。

此外，若成年后降低 Lp(a)并不能直接带来终点事件的减少（因为终生暴露与中年干预的作用本质不同），那么无论什么作用机制的分子类型均可能面临有效性风险。这种系统层面的不确定性是我们不愿意看到的，需要在后续管线中通过更多数据的挖掘加以验证和佐证。

需要说明，上述对照组年事件率属于基于既往研究的情景假设，Lp(a)HORIZON 完整数据尚未公布，但地板效应是后续所有 CVOT 都必须正视的设计问题。值得注意的是，两款 siRNA 的 III 期设计恰好针对前述缺陷做了差异化布局（详见后文分析）期待 2028–2029 年数据读出，以及临床策略的差异对终点的实际导向能否得到验证。

1. 技术特征

与 ASO 相比，siRNA 在 Lp(a) 靶向治疗上具有机制与药代特征方面的潜在优势，表 1 从六个维度比较两种技术平台。

• 抑制更深、更持久：siRNA 借助 RISC 循环催化，药物在肝细胞内驻留时间更长。Olpasiran 开放标签延长期显示，75 mg 以上每 12 周给药者在末次给药后接近一年，仍维持约 40%～50% 的安慰剂校正平均降幅，这种谷值维持能力优于需要每月给药的 ASO，差异来自 RISC 与 RNase H 两条沉默通路的动力学不同。

• 给药间隔更长：从每月一次延长到每季度、半年甚至一年一次，有助于改善长期依从性。Lepodisiran 所采用的 GalXC 架构（源自 Dicerna），在正义链回折形成的四环（tetraloop）发夹上偶联 GalNAc 配体，配合全套化学修饰实现超长作用，III 期方案为前 3 剂间隔 6 个月、之后每年一次；Kylo-11 以非经典 siRNA 结构在单次给药后把抑制维持到第 48 周，同样指向年度给药的可能。

• 对氧化磷脂（OxPL）的同步作用：olpasiran 在 OCEAN(a)-DOSE 预设子研究中使 OxPL-apoB 呈剂量依赖性下降（第 36 周安慰剂校正均值-51.6%～-93.7%，225 mg 每 24 周组降幅最大），未显著改变 hs-CRP 与 IL-6。由于 OxPL 是 Lp(a)颗粒上主要的促炎、促动脉粥样硬化载荷，其同步下降被视为降 Lp(a)质量之外值得关注的机制信号，但是否独立转化为事件获益仍需结局试验验证。

• 晚期不可逆性，在斑块累积数十年之后深度降 Lp(a)能否改写硬终点；

• 残余风险天花板，在现代背景治疗之下，Lp(a)的独立贡献能否在 3～5 年内被统计学捕捉。

1. 核心 siRNA 管线分析

全球进入后期临床的 Lp(a)靶向 siRNA 主要是 olpasiran 和 lepodisiran，二者均已启动 III 期 CVOT。此外，国内企业研发的 Kylo-11 也已进入 II 期临床。以下逐一梳理各管线的临床定位、关键数据与差异化策略。

Olpasiran 是 Arrowhead 开发的 GalNAc-siRNA，2016年9月授权安进全球独家开发与商业化 。其 II 期 OCEAN(a)-DOSE 是一项多中心随机双盲安慰剂对照剂量探索研究，共入组 281 例确诊 ASCVD、筛查  Lp(a) >150 nmol/L 的患者，皮下给予 10 mg、75 mg、225 mg 每 12 周（Q12W）或 225 mg 每 24 周（Q24W）olpasiran。第 36 周（主要终点）安慰剂组 Lp(a) 平均升高 3.6%，而 olpasiran 各剂量组安慰剂校正平均降幅见下图，其中 225 mg 每 12 周组的Lp(a)降幅达 101.1%，降幅超过 −100% 是安慰剂校正口径所致（安慰剂组小幅升高），意味着 Lp(a) 被近乎完全抑制。值得注意的是 225 mg Q24W 组第 36 周（该组第 24 周后未再给药）降幅仍接近 100%，提示半年一次给药在间隔期末仍可维持深度抑制，但第 48 周已回落至 −85.9%，故 III 期最终选择 Q12W 的给药频率。后续有 276 名患者进入开放标签延长期，末次给药后接近一年仍维持约 40%～50% 的抑制率，提示其抑制既接近完全、又有较好的停药持久性。

OCEAN(a)-Outcomes（NCT05581303）为双盲安慰剂对照 III 期 CVOT，在 35 个国家和地区实际入组 7,297 例已确诊 ASCVD 且 Lp(a)升高（Lp(a)≥200 nmol/L）的受试者（二级预防），年龄 18–85 岁，目前处于随访阶段，干预组 olpasiran 与安慰剂均为每 12 周一次皮下注射、1:1 双盲。ClinicalTrials.gov 登记的主要完成时间为2028年3月。主要终点为“冠心病死亡、心肌梗死、紧急冠脉血运重建”冠脉三点复合的首次发生时间（不含卒中），随访约 5 年；次要终点按层级包括心血管死亡/心肌梗死/缺血性卒中三点、加入紧急血运重建后的四点 MACE、第 48 周  Lp(a) 百分比变化以及各单组分。冠脉三点复合与经典三点 MACE（心血管死亡、心梗、卒中）并不相同，它以冠脉事件为主轴、不纳入卒中，是否更有利于检出 Lp(a)相关的冠脉获益，仍有待结果验证。

OCEAN(a)-PreEvent（NCT07136012）的定位更具战略意义，它是首个以无事件一级预防人群为对象的 Lp(a)靶向 III 期 CVOT，计划入组 11,000 例年龄≥50岁、Lp(a)≥200 nmol/L、既往无心血管事件的受试者。主要终点与 Outcomes 一致，为冠心病死亡/心肌梗死/紧急冠脉血运重建三点复合，随访最长约 6.2 年（一级预防人群基线事件率低，因此需要更大样本与更长随访），并纳入治疗期不良事件作为次要终点。Lp(a)HORIZON 提示晚期干预的逆转空间有限，一级预防在科学逻辑上因此更顺；选择 ≥200 nmol/L 的极高基线，也保证了可干预的绝对风险空间。

此外，影像子研究 OCEAN(a)-CCTA（NCT07293260）以冠脉 CT 血管造影评估 olpasiran 对斑块负荷与成分的影响，有望在硬终点读出之前提供机制层面的中间证据。

Lepodisiran 是礼来开发的超长效 siRNA，其 GalXC 架构在正义链回折形成的四环发夹上偶联 GalNAc，区别于经典的三触角 GalNAc-siRNA。II 期 ALPACA（NCT05565742）中，入组 320 例 ≥40 岁、Lp(a) ≥175 nmol/L 的受试者，在基线与第 180 天皮下给药，剂量为 16 mg、96 mg、400 mg（400 mg 又分单剂与双剂两组），其中 400 mg 剂量组在第 30～360 天的时间平均降幅达约 94.8%，最具差异化的是延长随访（礼来 2025-03-30 新闻稿披露）：400 mg 双剂组第 360 天 Lp(a) 仍低于基线 91.0%，第 540 天（末剂后满 1 年）仍低 74.2%；400 mg 单剂组仅打一针、第 540 天（1.5 年）仍低 53.4%，这组数据直接支持了 III 期"前 3 剂每 6 个月、之后每年一次"的给药方案。

III 期 ACCLAIM-Lp(a)（NCT06292013）是目前规模最大的 Lp(a)靶向 CVOT，样本量由初始 12,500 例经方案追加扩至约 17,300 例，同时纳入二级预防（既往心血管病）与高危一级预防（无事件但有家族性高胆固醇血症或高危特征）两类人群，前 3 针间隔 6 个月、此后每 12 个月给药一次，主要终点为 MACE-4 复合终点（心血管死亡、非致死心梗、非致死缺血性卒中、紧急冠脉血运重建），预计2029年3月读出数据。扩大样本本身反映出申办方对低事件率环境、对检出治疗差异所需把握度的审慎估计。

在 ESC 2026 上，克利夫兰诊所的 Nissen 教授报告了 lepodisiran 的超长持久性，并指出 OxPL 与 Lp(a)的同步、深度下降是值得关注的机制信号。需要说明的是，四环发夹主要承担配体偶联与分子稳定化的结构作用，超长作用时间同时来自全套化学修饰与 RISC 内的稳定驻留，不宜简单归因于单一结构。

Kylo-11 是中国生物制药旗下赫吉亚生物自主研发的国家 1 类创新药。据其 I 期论文，它采用非经典 siRNA 设计，在正义链 3′ 端与反义链 5′ 端分别偶联 GalNAc 基团，区别于传统 GalNAc-siRNA 仅在单链一端偶联三触角配体的方式，这一设计意在提升分子稳定性、肝细胞摄取与作用持久性。

2026年8月28日，中国生物制药旗下杭州赫吉亚生物的长效  siRNA Kylo-11 在 ESC 2026 最新突破专场报告 I 期最终结果并同日在线发表于《柳叶刀》：FIH 研究（NCT06363851）在中国单中心入组 71 名健康高 Lp(a) 受试者（70 人完成给药），单次皮下注射 9~600 mg，48 周时 225/450/600 mg 组 Lp(a) 中位降幅分别为 94.6%/96.3%/97.0%，高基线组（基线 217.7 nmol/L）降至 10.5 nmol/L；全程无严重不良事件、无注射部位反应、无因不良事件退出；总体耐受性良好。

这些数据提示 Kylo-11 具备单次给药后深度、持久降低 Lp(a)的潜力，为年度给药提供了早期临床支持。目前该药正在中国和美国开展针对 ASCVD 合并Lp(a)升高人群的 II 期研究。

在全球 Lp(a)靶向 siRNA 管线中，Kylo-11 是少有的由中国企业自主研发、并以 I 期数据登上国际顶级期刊的候选药物，其非经典分子设计与长效特征构成差异化定位。需要客观看待的是，I 期验证的是药效与安全性，能否把深度敲降转化为心血管事件获益，仍取决于后续 III 期 CVOT。

1. 人群选择

人群选择是 CVOT 成败的第一要素。Lp(a)HORIZON 中位基线 Lp(a)约 108.3 mg/dL（按约 2.2 的系数折合约 236 nmol/L；mg/dL与nmol/L 的换算因 apo(a)亚型多态而无统一系数，约在 2.0～2.5 之间），在现代最优背景治疗下，这一水平的残余风险空间可能不足以在 2～3 年内显出组间差异。

对 siRNA CVOT 而言，可考虑把入组人群向极高 Lp(a)基线集中（例如≥175 nmol/L乃至 ≥375 nmol/L，约合 75～150 mg/dL），以保证足够的绝对风险空间，OCEAN(a)-PreEvent以≥200 nmol/L为门槛正是这一思路；同时探索更早的干预窗口（一级预防或 ACS 后早期），在斑块尚未稳固前介入，可逆性更高。另一方面，应谨慎纳入 LDL-C 已经极低（如 <20 mg/dL）并长期使用 PCSK9 抑制剂的个体，以保留 Lp(a)的独立获益空间。

此外，考虑一级预防或急性冠脉综合征（ACS）后的早期窗口期（而非已接受多年最优治疗的慢性期患者），探索更早的干预窗口。纳入他汀不耐受、LDL 控制不佳或无法耐受 PCSK9 抑制剂的人群，或避免 LDL 已极低（如 <20 mg/dL）且事件率已被充分控制的人群，保留  Lp(a) 的独立风险贡献空间。

2.背景治疗与事件率假设的重新校准

Lp(a)HORIZON 设计假设的对照组年事件率约 4.6%，若实际降到 3.0%～3.5%，达到相同把握度所需样本量可能要增加约 50%～100%。后续 CVOT 的对照组事件率假设必须基于纳入 PCSK9 抑制剂使用率的现代真实世界数据重新校准，不能直接沿用历史队列。

ACCLAIM-Lp(a)把样本量扩到约 17,300 例、远大于 Lp(a)HORIZON 的 8,323 例，正是对低事件率环境的提前应对；OCEAN(a)-Outcomes 为 7,297 例，其冠脉三点复合不纳入卒中、血运重建不设“需住院”限定，事件口径与 Lp(a)HORIZON 不同。

3.优化终点选择

Lp(a)HORIZON 采用含紧急冠脉血运重建的四点 MACE，在低事件率下软组分会引入噪声。后续试验可考虑以更硬的复合终点为主，或设置层级检验，优先检验由心血管死亡与心梗构成的硬核事件，再依次检验更宽的复合终点。

OCEAN(a)-Outcomes 采用冠心病死亡、心梗与紧急冠脉血运重建组成的冠脉三点复合（不含卒中），口径更聚焦冠脉，但相应地也不纳入缺血性卒中这一 Lp(a)相关事件面；OCEAN(a)-CCTA 这类影像终点可在结局读出前提供机制验证。不同终点各有取舍，不宜简单判定孰优孰劣。

1. PCSK9／Lp(a)双靶点策略

Lp(a)HORIZON 还暴露出一层更深的问题，单靶点降 Lp(a)只处理一条风险轴，无法同时覆盖 LDL-C／apoB 驱动的基础风险，PCSK9 与 Lp(a)双靶点 siRNA 因此受到关注。研究显示，抑制 PCSK9 在降低 LDL-C 的同时可使 Lp(a)下降约 20%～30%（FOURIER 研究中 evolocumab 的中位降幅约 26.9%），且 Lp(a)仍与剩余事件风险相关，提示两条轴存在协同空间。在 Lp(a)HORIZON 阴性结果的背景下，双靶点的差异化价值在于同时干预两条相对独立的风险轴、扩大可干预的绝对风险空间，而不是在单条轴上追求更深的数值。

根据调研，大睿生物开发的 RN5681 与先衍生物开发的 LDR1259，是国内最早进入临床阶段的 PCSK9/Lp(a)双靶点 siRNA 药物。就双靶点项目而言，优先适应人群可聚焦于 Lp(a)显著升高、且仍存在 LDL-C/apoB 负荷或近期心血管事件复发风险的患者，这一方向或为值得尝试的临床机会。至于双靶点分子在临床设计中面临的更高难度与监管要求，此处不作赘述。

Lp(a)HORIZON 之后，Lp(a)靶向治疗的竞争门槛被提高，赛道并未关闭。

未来数年是这一领域的关键验证窗口，OCEAN(a)-Outcomes（登记主要完成时间2028年3月）与 ACCLAIM-Lp(a)（约2029年）将先后读出，为靶点能否转化为事件获益提供决定性证据。

短期看，Lp(a)HORIZON 将推动后续试验在入组阈值、干预窗口、事件率假设与终点选择上系统优化；中长期看，PCSK9／Lp(a)双靶点可能在更高危、更早期人群中找到位置。

对中国企业而言，Kylo-11 的 I 期数据发表于《柳叶刀》，说明国产 Lp(a)-siRNA 在分子设计与早期临床数据上已具备国际可比性，但这只是起点，能否把深度敲降转化为硬终点获益，仍要靠后续结局试验验证。