2025-03-14 15:36:25来源：医脉通浏览量：290
前言 在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，精准医学的进步不断为患者带来希望。2025年3月10日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示显示，科伦博泰自主研发的靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的新型抗体偶联药物（ADC）注射用芦康沙妥珠单抗（sac-TMT, 前称SKB264/MK-2870）于2025年3月4日正式获得上市批准，用于治疗经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者[1]。这是中国乃至全球首个获批肺癌适应症的TROP2 ADC，该产品的上市不仅为经治的EGFR突变晚期NSCLC患者开创了新的治疗标准，也标志着中国创新药研发在NSCLC治疗领域的重要突破。 图1. NMPA上市批准截图 此次适应症的获批是基于一项多中心、随机对照研究（OptiTROP-Lung03）的积极结果，该研究评估了芦康沙妥珠单抗单药疗法对比多西他赛在经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败后的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。虽然该研究结果尚未对外公布，但前期公告显示与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗单药治疗在客观缓解率（ORR）、无疾病进展时间（PFS）和总生存时间（OS）方面已显示出具有统计学意义和临床价值的显著优势[2]。此研究结果为EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的患者带来治疗新希望。期待该研究数据的正式发布。 除此之外，芦康沙妥珠单抗第三项适应症，即用于EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC人群的申请正在优先审评过程中，一旦获批，芦康沙妥珠单抗有望成为EGFR-TKI耐药后的优选治疗策略。 突破EGFR-TKI耐药困境，TROP2 ADC药物 芦康沙妥珠单抗开辟晚期NSCLC治疗新径 癌症作为当代重大公共卫生挑战，其致死率持续居高不下。《AACR Cancer Progress Report 2022》报告预测，2040年全球癌症患者将达2800万例，约1620万患者因癌症死亡[3]。在中国，年新发癌症病例数以百万计，肺癌发病数量居首位，其中NSCLC约占肺癌总病例的85%[4,5]。EGFR作为NSCLC中常见的驱动基因之一，在中国患者中的检出率高达50.2%，且基因改变与疾病的不良预后密切相关[6]。 目前，EGFR-TKIs是EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的标准方案。然而，EGFR-TKI治疗面临不可避免的耐药挑战。在中国，由于EGFR突变患者基数庞大，耐药困境尤为棘手，患者耐药后的治疗需求难以得到充分满足，这已成为临床亟待解决的难题。EGFR-TKI耐药后进展模式可分为寡进展和广泛进展，其背后涉及多样且复杂的耐药机制。对于广泛进展患者，当前指南主要推荐以含铂化疗为基础的联合方案作为标准后续治疗选择，再次进展后，推荐方案仅单药化疗，中位PFS不足3个月[7]。 目前，针对EGFR-TKI耐药的研究现主要集中于三个领域：新型靶向治疗、免疫治疗和ADC。其中，ADC药物作为新一代抗肿瘤治疗的重要突破，融合了单克隆抗体的精准靶向性与小分子化疗药物的强效细胞毒性。ADC能够实现对肿瘤细胞的精准强效的杀伤作用，同时保护正常组织，因此成为当前研究热点[8]。随着TROP2被确认为肿瘤治疗的理想靶点之一，以芦康沙妥珠单抗为代表的TROP2 ADC药物在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中逐渐展现出显著的治疗优势，为这一临床难治人群提供了新的治疗选择。 继往开来，匠心独运，芦康沙妥珠单抗精准分子设计与三重抗肿瘤协同机制 ADC由靶向性单克隆抗体、连接子及细胞毒性有效载荷三部分组成，代表了精准肿瘤治疗的重要方向。理想的ADC药物需在体内循环中应保持稳定，精准递送至靶细胞，并在目标部位高效释放细胞毒性分子[9]。芦康沙妥珠单抗作为国内自主研发的创新ADC药物，通过其独特的分子设计实现了靶向递送与强效抗肿瘤活性的有机结合（图2）。 图2. 芦康沙妥珠单抗结构 芦康沙妥珠单抗通过稳定性经过优化的CL2A连接子，在抗体端与高亲和力人源化抗TROP2单克隆抗体不可逆偶联，在毒素端与拓扑异构酶I抑制剂（T030）结合，实现了高达7.4的药物抗体比（DAR）值，显著提升了药物的递送效率[10]。值得注意的是，T030分子中的甲基砜结构提高了药物在血液循环中的稳定性，确保更多活性分子到达肿瘤部位。 芦康沙妥珠单抗与肿瘤细胞表面的TROP2抗原特异性结合后通过内吞作用进入肿瘤细胞，在溶酶体的作用下发生裂解，释放出高活性的细胞毒性分子T030。释放的T030不仅直接杀伤原靶细胞，还可透过细胞膜扩散至周围微环境，对TROP2低表达或不表达的邻近肿瘤细胞同样产生杀伤作用，形成所谓的“旁观者效应”，从而扩大了治疗范围[10]。同时，在肿瘤高代谢所致的酸性环境中，芦康沙妥珠单抗连接子可发生pH敏感裂解，释放T030，进一步产生旁观者效应。 高亲和力抗体、良好稳定性、高DAR值及三重抗肿瘤作用，成为芦康沙妥珠单抗强效抗肿瘤的基石，为其发挥显著疗效奠定理论基础。 实证成效，精准制胜，芦康沙妥珠单抗重塑EGFR-TKI耐药NSCLC治疗新格局 芦康沙妥珠单抗作为国内自主原研的ADC创新药物，在经治的EGFR突变晚期NSCLC患者治疗中展现出卓越的疗效。2023年1月，芦康沙妥珠单抗获NMPA突破性疗法认定，用于治疗EGFR-TKI耐药后的局部晚期或转移性EGFR突变型NSCLC。 2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上更新报道了一项芦康沙妥珠单抗用于经治晚期NSCLC患者的I/II期研究数据。该研究入组了43例经治晚期NSCLC患者，其中22例为EGFR突变患者，63.6%患者接受过化疗，45.5%患者接受过三代EGFR-TKI治疗。中位随访时间17.2个月，EGFR突变患者疗效表现优异：ORR高达60%，中位DoR为8.7个月（95%CI: 3.7-10.3），中位PFS达11.5个月（95%CI: 5.7-12.9），中位OS为22.7个月（95%CI: 19.7-NE），12个月和18个月的总生存率分别为81.0%和76.2%（表1）。安全性方面，未发生治疗相关不良事件（TRAE）导致的停药或死亡。值得注意的是，研究中未发现药物相关的间质性肺病或肺炎[11,12]。 表1. 芦康沙妥珠单抗疗效数据 在临床开发战略上，芦康沙妥珠单抗体现了创新生物药研发的全球视野和系统性布局思维。除NSCLC外，该药物还布局于乳腺癌、胃癌和妇科肿瘤等多种实体瘤治疗领域，目前已在全球开展20项注册临床研究。期待相关研究数据的发布，以进一步指导临床实践。 图3. 芦康沙妥珠单抗临床研究 结语 作为我国首个用于治疗EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者的TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗有望成为该患者人群的优选治疗策略，引领NSCLC治疗进入更加精准的时代。芦康沙妥珠单抗的研发成就不仅是我国创新药物研发实力的生动体现，也代表着中国生物制药行业在国际舞台上日益增强的竞争力。这一突破性成果清晰地展示了中国科研团队在高复杂度生物药研发领域的深厚积累与创新能力，为我国生物医药产业的长远发展奠定了坚实基础。尤为重要的是，随着芦康沙妥珠单抗等创新抗肿瘤药物获批上市并逐步进入临床应用，将显著提升患者生存期和生活质量。这不仅体现了以患者为中心的医药创新理念，也是推进“健康中国2030”战略目标落地的具体举措，对构建更加完善的医疗卫生体系、实现全民健康福祉具有积极意义。
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