纳米抗体（Nbs） 是从骆驼科动物或某些软骨鱼类的重链抗体中提取的单域抗体片段（VHH）。

与传统抗体相比，Nbs 具有体积小、稳定性高、亲和力强、易改造等优势，尤其在靶向传统抗体难以触及的表位方面表现突出。

自2018年起，已经有多个纳米抗体药物或相关药物获批上市（如赛诺菲的Caplacizumab、康宁杰瑞的Envafolimab、Ablynx的Ozoralizumab、传奇生物的Cilta-cel）。不过，对于其技术发展的未来方向和流行趋势比较缺乏了解。

近日，一组来自重庆理工大学，澳门大学，大连医科大学的联合研究团队通过对BCMA纳米抗体技术的专利全景分析，试图构建出一副关于BCMA纳米抗体的全景蓝图，通过挖掘专利数据，进一步分析了针对BCMA Nbs的专利序列和结构特性，研究人员认为，这一研究将促进Nbs的药物开发和未来专利战略策略。

该研究利用了Derwent Innovation数据库（德温特世界专利索引），通过构建基于纳米抗体及其变体的检索策略，共检索到12,619个DWPI专利家族（59,839条专利记录）。

由于一般来说，BCMA相关专利主要涉及自免，癌症和传染病，大多数专利内容归类为治疗、诊断和生产，为了确保尽量消除疫情这个黑天鹅事件而导致的发表偏移，研究人员专门排除了SARS-CoV-2相关的专利。

经过系统筛选和过滤后，研究人员最终确定2,812个关键专利家族（15,363条专利记录）用于进一步分析。

分析这些专利的数据表明，自从在2018年首个Nb药物获得批准后，专利数量显著增加。Nb相关技术分为九类，大多数专利(93%)与前五类相关:单克隆Nbs、多特异性Nbs、重组蛋白、细胞疗法和基于VHH的缀合物。

中国和美国在专利申请数量上领先，是专利出版物的主要目的地，其次是欧洲、日本、澳大利亚和加拿大。（如下图所示）

而在主要专利权人方面，Sanofi（2018年赛诺菲39亿欧元收购比利时纳米抗体公司Ablynx）持有最多专利；其他包括GSK、Merck、Legend Biotech等；学术机构如VIB、VUB、Ghent University也占据重要地位。

自从比利时科学家Cécile Casterman、Raymond Hamers和Serge Muyldermans发现Nb抗体以来，比利时一直是Nb创新的关键国家。

值得注意的是，传奇生物被认为是第九个开发出首个基于VHH的CAR-T细胞疗法的受让人，这代表了基于细胞免疫疗法Nb的重大进步。

通过构建专利引用网络，研究还揭示了纳米抗体技术的创新生态和关键专利。比如说，最具影响力（被引用最多）的专利是WO1994004678A1（Nb的原始发现专利），作为纳米抗体技术的奠基性专利，该专利对后续创新产生了深远影响，最初就是由由VUB的Cécile Casterman和Raymond Hamers于1994年提交。后来VUB的技术转化诞生了Ablynx，Ablynx自然也在多项专利的技术流动中处于核心地位。

有介于传奇生物基于Nb抗体的BCMA CAR-T已经获批，研究人员认为这一里程碑时刻给了分析BCMA Nbs的必要性，因为这不仅仅是证明了Nbs的治疗潜力，还表明Nbs还可以再更多领域（细胞治疗）进行应用。

研究人员发现，针对BCMA的专利主要集中在单价/多价Nbs和细胞疗法上。

这里，他们总共选择了39个BCMA相关序列进行分析。研究表明，这些CAR-T的CDR区存在保守 motifs，这些保守残基可能在抗原结合和结构稳定性中起关键作用。

研究人员还比较了序列同一性。他们发现，这样一个有趣的事实，一些具有不同序列的Nbs可能共享相似的结构。这或许是一种有趣的“殊途同归”。

在修饰位点分析中，研究人员发现，CDR与FR区域的修饰位点分布存在显著差异。CDR2易发生天冬氨酸异构化（AIS），可能影响结合；FR2易发生甲硫氨酸氧化（MOE），可能影响稳定性。

最后研究人员使用了AlphaFold3去预测纳米抗体及其与BCMA抗原的结合模式，预测显示Nb主要结合BCMA的中央结构域（如E12, L18, H19等残基）；由于不同专利中的Nb可能竞争相同表位……所以到时候可能在这些地方出现专利战……

总的来说，这项研究为未来Nbs的专利战可能需要注意的事项提供了先见之明，比如说针对BCMA的专利主要集中在单价/多价Nbs和细胞疗法上。一些企业在Nb上的开发过程中可能需要注意抗原表位的竞争，这关系到对手会不会进行专利战。

参考来源：

Xu, J., Wang, Y., Yuan, N., Hu, G., & Hu, Y. (2025). Exploring the nanobody patent landscape: a focus on BCMA sequences and structural analysis. mAbs, 17(1). https://doi.org/10.1080/19420862.2025.2560893

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