过去数月，没有哪个靶点像 INHBE 这样吸引着众多 Biotech、CRO 和投资机构的关注。正当许多客户还在犹豫“要不要开发一个 INHBE siRNA?”时，Wave 公布了 WVE-007 最新临床数据，犹如晴天霹雳；随即，开始有人质疑："INHBE 这个靶点还行吗？"。

我们是否需要静下心来，在质疑中再次理性审视这些数据背后的科学意义？

这并非我们第一次经历这样的时刻，但我们始终期待HARMONi之花在经受洗礼之后会依然绽放。

在创新药研发这条充满挑战的道路上，每一次临床数据的公布，既是对科学假设的验证，也是对团队认知的考验。

距离暴跌至今，Wave 已从最低点反弹 40%，我们是时候对 WVE-007 进行一次理性评估。

声明

★ 文章导览 ★

事实与迷雾

1. INLIGHT 试验设计

Wave Life Sciences 于 2025 年 1 月 29 日首次登记了代号为 INLIGHT 的单中心临床试验（NCT06842186），研究机构位于摩尔多瓦（这个路径有点冷，不要问我为什么），根据最新的公示信息（于 2026 年 2 月 10 日进行了登记信息更新）已经增加了美国、罗马尼亚和英国的机构。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 WVE-007 在肥胖或超重成人中的安全性、耐受性、PK及初步疗效。

INLIGHT试验入组人群为 BMI 28~35 kg/m²（Phase 1，SAD）或 35~50 kg/m²（Phase 2a，MAD）的成年受试者，SAD 阶段预设 75、240、400 和 600 mg 四个剂量。终点指标包括安全性和耐受性、PK 参数、DEXA 评估的身体成分变化、Activin E 水平、体重变化等。

2. INLIGHT 更新结果回顾

本次更新主要报告了 INLIGHT 试验 SAD 阶段 240 mg 剂量组的 6 个月数据和 400 mg 剂量组的 3 个月数据。

在 6 个月时，240 mg 给药可见有临床意义的身体成分（如内脏脂肪与肌肉比例）的持续改善，在降低脂肪含量的同时实现肌肉保留。与安慰剂相比，内脏脂肪下降 14.3%、总脂肪下降 5.3%，瘦体重稳定并略有增加（2.4%）；同时，腰围下降3.3%、体重下降0.9%。

值得一提的是，本试验中受试者的基线脂肪含量和 BMI（约 32 kg/m²）均低于后文 Arrowhead 同类产品的入组标准（图 4），以及 Bimagrumab 联合 Semaglutide 2 期临床的入组标准（BELIEVE (NCT05616013) （图 5）；同时，也低于后文 Arrowhead 同类产品的入组标准。

根据 Wave 的观点，内脏脂肪-肌肉比（VMR）与 MASH/MAFLD、2 型糖尿病风险，以及改善血脂异常和高血压风险密切相关，因此其临床意义大于单纯的体重变化（图 6）。表 1 汇总了 WVE-007 与现有疗法 VMR 改善情况。

尽管本研究入组受试者的 BMI 和总体脂肪质量均低于同类临床试验的典型受试者（图 7），但 WVE-007 依然展现出具有临床意义的内脏脂肪组织减少与腰围下降，这初步验证了其靶向 INHBE 通路对中心性肥胖相关代谢指标的改善潜力。

基于近期两次数据披露，我们对单次给药后不同剂量组（240 mg 与 400 mg）在关键时间点（第 3 个月与第 6 个月）的体成分变化进行了汇总分析（表 2）：

Wave 表示，INLIGHT 试验的 2a 期部分将纳入BMI 更高（35~50 kg/m²）且伴有合并症的人群，预计将进一步验证其在体成分优化和减重方面的潜力（图 9）。

暂未了解到相关数据。

血清生物标志物 Activin E 蛋白检测（推测采用 ELISA 法）结果显示，WVE-007 可持续、剂量依赖性地抑制 Activin E 水平，最大抑制率约 88%；以 240 mg 单次给药后 7 个月，Activin E 抑制率仍维持在 60% 以上，为长间隔给药（如每年 1 次或 2 次）提供了依据（图 10）。

当然，这里仍存在一个未经临床验证的关键问题：INHBE siRNA 产生药理学作用需达到的 Activin E 抑制阈值究竟是多少？或有没有这样的阈值？这仍有待更多临床数据的进一步证实。

试验期间未报告严重不良事件，显示出良好的耐受性（图 11）。

一类需要理性对待的治疗模式

1.  从基因到疾病治疗的科学逻辑链

INHBE 编码抑制素 βE 亚基，是 TGF-β 超家族成员，其发现和早期概念验证，有望成为新靶点确证的经典范式：

☆ 第一步：流行病学关联

携带此类有利变异的个体表现出显著更低的内脏脂肪含量及更优的代谢健康指标（图 13），提示 INHBE 在人体脂肪分布调控中发挥重要作用。

☆ 第二步：机制确认

☆ 第三步：临床前概念验证

尽管 INHBE 靶向药物的单药减重幅度不及 GLP-1RA 类药物，但其所特有的"减脂保肌" 特性，以及在调节内脏脂肪分布方面的优势，为体重和代谢管理领域提供了差异化治疗机会。

1. INHBE siRNA 的技术优势、挑战与优化策略

siRNA 疗法具备多项核心技术优势，使其在当前的新药研发浪潮中占据独特地位：

• 精准靶向性：通过序列配对的原理特异性降解目标 mRNA，脱靶风险显著低于传统小分子

• 长效作用机制：单次给药即可实现数周乃至数月的持续药效，大幅降低患者给药频率

• 靶点拓展潜力：能够作用于传统小分子药物难以成药的靶点，包括转录因子和分泌蛋白的编码基因

• 递送技术成熟：以 GalNAc 偶联技术为代表的递送平台已成功实现肝脏特异性递送，为代谢和肝脏相关疾病提供了高效安全的给药策略

基于上述技术优势，以及 INHBE 靶点在减脂不减肌这一差异化定位上的科学吸引力，全球多家 biotech 企业已布局该靶点的 siRNA 研发（表 4）。

鉴于当前 GLP-1 单靶点和多靶点激动剂（含复方）在体重管理方面的临床数据不断被刷新，INHBE siRNA 若试图在传统减重指标上与之进行正面竞争，可能面临较大挑战。然而，二者作用机制的差异，恰恰为 INHBE siRNA 构建了差异化的研发定位：

• 关注身体成分优化的患者：对 GLP-1RA 类药物常见的瘦体重流失副作用敏感，在减重的同时希望尽可能保留或增加瘦体重的群体（如中老年、肌少症风险人群）

• 内脏脂肪型代谢综合征患者：BMI 可能未达重度肥胖标准，但内脏脂肪蓄积显著，亟需针对性改善胰岛素抵抗、血脂异常等代谢风险的患者

• 寻求长效/间歇治疗模式的患者：因 GLP-1RA 的胃肠道不良反应、经济负担或治疗倦怠等原因需要暂停治疗，或倾向于每月甚至每季度给药一次的便捷治疗方案

借鉴既往 GalNAc-siRNA 药物的开发经验，INHBE siRNA 的未来临床开发策略可从以下层面进行深化：

从竞品角度分析 INHBE siRNA 的研发策略

1. Arrowhead：精准的定位，联用的智慧

ARO-INHBE 的首次人体试验 AROINHBE-1001（NCT06700538）在新西兰开展（根据最新的公示信息仍为新西兰的 3 个中心，于 2025 年 12 月 17 日进行过登记信息更新）。

该试验分为 Part 1（单药剂量递增，SAD 部分预设 50、100、200、400 mg四个剂量；MAD 预设 100、200、400 mg 三个剂量）和 Part 2（联合替尔泊肽，预设 100、200、400 mg 三个剂量）两部分（图 15）。

试验终点包括安全性、PK 及探索性研究终点，包括血清 Activin E，体重改变，身体脂肪含量、脂肪分布、脂肪质量和瘦体重比（MRI），肝脏脂肪含量（MRI-PDFF），空腹血脂和脂肪代谢参数，血糖控制参数等（是不是跟上文提到的 Wave 对后续试验的优化方向很像？）。

Part 1：评估肥胖成人受试者中 ARO-INHBE 单次和多次给药（D1、D29）后的安全性、耐受性、PK 和 PD；

Part 2：评估接受 Tirzepatide 治疗的伴有和无 2 型糖尿病（T2DM）的肥胖成人受试者中，ARO-INHBE 多次给药的安全性、耐受性和 PD。

Arrowhead 于 2026 年 1 月 7 日公布了 AROINHBE-1001 试验初步结果，鼎泰团队在往期文章中进行了详细介绍（详见往期推文：众望，Arrowhead 同时发布 ARO-INHBE 和 ARO-ALK7 I/IIa 中期临床数据）

本试验受试者的中位 BMI（均高于35 kg/m2）高于 INLIGHT 试验人群，基线状态包括肝脏脂肪含量、内脏脂肪含量、HgbA1c、Activin E（尽管绝对水平不高，但仅就这一点，看起来比 WVE-007 的设计更谨慎） 等（图 16）。

ARO-INHBE 单次给药后 Activin E 变化呈剂量依赖性降低；在 400 mg 组Activin E 的降低程度更高，最大降幅约 85%。

第 16 周时，与基线相比，400 mg 单次给药后平均内脏脂肪减少 9.9%，肝脏脂肪含量减少 37.8%，总瘦体重增加  3.6%；重复给药后内脏脂肪进一步降低，减少至 13.5%（图 17）。

本部分试验的受试者为肥胖合并糖尿病患者，BMI（36.6 kg/m²）、HgbA1c、Activin E 基线水平（661.6 pg/ml）高于单药给药的受试者（图 18）。

ARO-INHBE 在 T2DM 联合队列中证明了血清 Activin E 显著且持久的降低，最高达 84%。单独使用 TZP 时 Activin E 未见下降（图 19）。

与单独使用 TZP 相比，ARO-INHBE 联合治疗在肥胖合并 T2DM 患者中的体重减轻效果增强。在第 16 周，联合疗法的减重效果为 9.4%，高于替尔泊肽组的 4.8%（图 20）。

第 12 周时，联合治疗在肥胖合并 T2DM 受试者中可见内脏脂肪组织、总脂肪组织、肝脏脂肪含量呈剂量依赖性降低（400 mg 优于 200 mg，图 21）。

与高剂量 TZP 单药治疗（15 mg）相比，ARO-INHBE 联合低剂量 TZP（5 mg）组的内脏脂肪与肝脏脂肪减少效果更优（图 22）。

与 Wave 不同，Arrowhead 选择了一条看似更为审慎、实则更具智慧的临床开发路径。其从早期临床试验阶段便着手探索联合治疗，充分体现了对肥胖疾病复杂性的深刻理解。正如前文所言，肥胖是一种涉及多器官、多通路的系统性疾病，受遗传易感性、环境因素、代谢失衡及神经内分泌调控紊乱等多重因素共同驱动。这种内在的复杂性，决定了单一机制药物难以提供理想的长期解决方案。Arrowhead的试验尤其注重生物标志物的研究，并致力于在特定细分人群中探索联合治疗的有效性，这些探索性方向也体现在 Wave 即将开展的后续临床试验中，间接印证了 Arrowhead 在试验设计上的前瞻性：

• 精准定位：明确将 ARO-INHBE 定位为对现有 GLP-1RA 疗法的补充与优化，而非直接竞争。其核心价值主张聚焦于解决现有疗法未满足的临床需求，尤其是针对 GLP-1RA 类药物相关的肌肉流失问题

• 联合导向：在 FIH 试验中即纳入与 GLP-1RA 的联合用药，这在同靶点项目中具有开创性（当然，需要考虑不同地域的监管要求）。该策略的优势在于尽早获取协同效应与安全性的初步证据，为后续关键临床研究的设计、受试者选择及联合方案的优化提供关键数据支持

• 生物标志物驱动：注重采集与疾病特征和药物响应相关的基线信息，并在生物标志物层面进行探索。试验终点超越了常规的减重疗效终点，包括 Activin E 蛋白水平、身体成分（DEXA 测定）等。其目标在于深度解析“减脂保肌”这一核心生物学现象的分子机制，为最终的临床获益提供转化研究基础

作为肝脏靶向 siRNA 技术与现有体重管理标准疗法相结合的首批系统性探索之一，ARO-INHBE 的临床进展将为行业提供重要的范式参考。我们期待该开发路径能够推动下一代心血管代谢疾病治疗药物，从对“更高疗效数字”的追逐转向对“更优治疗结局”的价值探索。后续临床数据的更新令人期待……......

1. Alnylam 的沉默与行业龙头的审慎哲学

在 siRNA 药物领域，Alnylam 是一个无法绕开的名字。这家公司用了近二十年时间，将 RNAi 技术（尤其是基于 GalNac 递送的肝靶向 siRNA）从实验室概念一步步推向临床应用（详见往期他山之石系列）。然而，至今在其临床研发管线中，始终未见 ALN-INHBE 的身影 —— 尽管靶向 ALK-7 的脂肪递送产品已于 3 月 6 日悄然登记临床。这一现象引发了一个耐人寻味的问题：作为行业领军者，作为曾经最早发现 INHBE 遗传学特征与肥胖相关性的先行者，Alnylam 在 INHBE 这一靶点上，为何显得如此谨慎？  

在过去的他山之石系列文章中，我们反复提到了 Alnylam 在从 pre-IND 或IND 到商业化获批过程中所展现出来的惊人速度。在速度背后，我们看到了临床推进策略的高明和监管互动的高效，但我们或许没有看到决定这种速度的深度思考。

曾经与 Alnylam 的科学家交流时，我们感受到一种基于丰富经验的审慎态度。这种审慎并非保守，而是在充分了解技术挑战和商业现实后的理性判断，这或许与 Alnylam 超高的临床开发成功率不无关联，又抑或从早期开发失败的产品中积累的敬畏之心密不可分（详见往期推文临床开发失败 siRNA：复盘与启示）。

首先，作为 RNAi 技术的开拓者，Alnylam 比任何团队都清楚其在临床转化中可能遇到的挑战。他们熟悉 GalNAc-siRNA 的每一个技术细节，知道如何平衡药效与安全性，也明白在肥胖这类慢病领域，确证性临床试验结果的预期可能远超短期疗效。

其次，Alnylam 已经建立了涵盖从罕见病到慢性疾病的成熟的商业化路径，或许深知不同疾病领域对药物的不同要求。在竞争激烈的减肥药物市场，一款新药不仅需要具备科学价值，还需要有清晰的商业定位和可持续的盈利模式，这个可以从 Vutrisiran 的案例中也可以得到启示（详见往期推文他山之石 -5丨siRNA 迭代药物 Vutrisiran 上市历程及临床开发路径总结）。

然而，Alnylam 的沉默不应被解读为对 INHBE 靶点的否定。

“有时候，不做什么比做什么更能体现一个公司的战略眼光。”在生物技术行业，我们见过太多因过度追逐热点而分散资源的案例。Alnylam选择专注于他们认为确定性更高的领域，这是一种资源分配的智慧，也是一种风险管理的艺术。在往期文章（全景解读丨INHBE GalNAc-siRNA，ALK7 Lipid-siRNA 最新进展）中，我们提到：

“Alnylam 在代谢性疾病领域的发展基于扎实的人类遗传学研究。通过对与代谢性疾病密切相关的基因进行系统性筛选，锁定了包括 INHBE、ACVR1C、GPR75 和 GRB14 等在内的多个潜力靶点。这些基因不仅在疾病病理过程中发挥重要作用，还在临床前概念验证试验中展现出充满期待的治疗潜力。”

“Alnylam 在本次研发日中还提及了与新机制 siRNA 联用的开发计划。这种“强强联合”策略不仅有望获得持续的体重降低（Durable weight loss），还能提高减重质量（Quality of weight loss）、提高耐受性（Improve tolerability）和减少停药率（Reduce discontinuation rate），从而覆盖更广泛患者群体的多样化需求。”

“但客观地讲，从目前披露的数据和 ClinicalTrial.gov 临床试验登记情况来看，Alnylam 在 INHBE 上的进度暂时落后了！...... 当然，我们深信新药研发是一个漫长且充满不确定性的历程，从来不是一城一池的得失可以决定结局的竞速”

对于仍在探索 INHBE 靶点的企业而言，Alnylam 的沉默反而可能是一个信号：这个领域仍有技术挑战需要突破，仍有科学问题需要解答，仍有更优的临床试验设计需要解放思想。而这，正是创新的机会所在。

与鼎泰团队既往观点的科学自洽

1. 我们的观点回顾

鼎泰团队在过去数年中，通过微信公众号系统性学习和跟进了 INHBE siRNA 的科学基础及相关进展：

减脂保肌，INHBE 有态度，KBI 有招数

全景解读 INHBE GalNAc-siRNA，ALK7Lipid-siRNA 最新进展

打破 INHBE siRNA 研发静默，WAVE 首次公开临床研究数据

众望，Arrowhead 同时发布 ARO-INHBE 和 ARO-ALK7 I/IIa 中期临床数据

对于该领域，我们的核心观点始终建立在已有的多学科证据之上，并立足理性分析，不做主观褒贬：

一个药物临床试验的成功直至实现商业化，是多重决策路径的统筹，这涉及到具有转化价值的非临床研究、科学高效的临床研究规划、严谨的临床试验设计、与监管机构的有效沟通，以及对既往临床经验的充分借鉴和运用。

从创新药物研发的历史经验来看，重大突破往往始于对关键机制的深入理解和精准探索。INHBE 作为肥胖治疗靶点，首先是基于 GWAS 研究所提供的人类遗传学证据；其次非临床研究验证了其在减脂、肌肉保留、改善代谢和重构脂肪组织健康方面的作用，并预测了其在临床研究中的关键药效学生物标志物（Activin E）的变化情况。已作为经验证靶点获批上市的 PCSK9、APOC3，以及正在或即将完成关键 III 期临床的 ANGPTL3、Lp(a）无不经历过类似的过程。当然，能否完成后续的临床概念验证，还取决于产品定位、临床开发路径和试验设计在内的方方面面。

当前，在不断刷新减重幅度的各类 GLP-1RA（注射、口服；单靶点、多靶点、复方）已然奠定主导地位的背景下，INHBE siRNA 若仅以减重作为主要终点指标，确实难以实现突破性进展。然而，我们都知道 GLP-1RA 存在肌肉流失和体成分改善不佳等未满足的临床需求。因此，我们是否需要重新思考：身体成分优化而非单纯体重减少，是否会成为下一代体重管理的目标？

WVE-007 的 I 期临床数据以及后续的试验方案更新，为我们提供了更深入的见解：

首先，GalNAc 作为理想的肝脏靶向递送平台，其在寡核苷酸药物递送中的价值不言而喻，已经有多个产品获批上市或进入关键性临床（尽管结构和递送效果不尽相同）。不论是 Wave 还是 Arrowhead 或 Alnylam 的临床前数据，抑或 Wave 和 Arrowhead 已公布的 I 其临床数据均提示：靶向 INHBE 的GalNAc siRNA 有助于降低 Activin E 蛋白对脂肪组织脂解作用的抑制。siRNA 药物的核心优势在于长效性，短期数据可能会低估了这类药物在长期体重管理中的价值。

此外，INHBE siRNA 的适度临床获益可能需要通过联合治疗达成，这与我们对肥胖作为复杂疾病的认知是契合的。

1. 对剂量-效应关系争议的重新审视

为何 400 mg 剂量未展现出比 240 mg 更好的疗效？我们此前对剂量-反应关系的预期可能过于简化，更新后的数据促使我们要更深入地理解 siRNA 药物的药理特征。

笔者回顾了本机构完成的多个 INHBE siRNA 在肥胖食蟹猴中的药效学数据，多数存在类似的情形。如果要急于下结论，那么最表面的答案或许是"靶点本身无效"或"试验设计存在问题"。但对于前者，我们现在下结论还为时尚早，就像 3 月 29 日之前谁也不能下结论张雪机车会问鼎世界顶级赛事冠军一样。此刻，我们或许更适合做一个永远前行的乐观者，从科学角度进行理性分析，从差异化定位和临床试验设计方面思考一下未来的方向：

根据 INLIGHT 试验的基线数据，400 mg 剂量组 24 例受试者的基线 BMI、总脂肪含量以及内脏脂肪质量均低于 240 mg 组（图 24），这是否是限制该组患者药效进一步提升的关键因素，目前尚不明确。然而，参照 Arrowhead 等公司在研项目中的受试者基线特征，我们有理由推测在后续临床设计中纳入更高基线 BMI 的受试者，可能是一条值得探索的优化路径。这不仅有助于更客观地评估药物在典型肥胖人群中的实际疗效，也可能更清晰地揭示剂量-效应关系，为未来临床定位与患者分层提供依据。

3. 不能低估的积极信号

当前市场评价过度聚焦于短期体重下降幅度以及与 GLP-1RA 的直接比较，却忽略了 WVE-007 数据中隐藏的多项重要科学信号，这些信号指向其独特的临床定位与长期潜力：

1. 努力纠正的航向

或许 Wave 也已意识到前期临床试验设计不足对后续决策造成的困扰，因此在报告中提出了后续的优化方向（图 26-28）。这些举措既体现了其对前期设计不足的深刻反思，也为后续顺利推进直至完成概念验证明确了方向，而上述方向恰与后文所述的 Arrowhead 临床方案有几分相似。

• 采用 DEXA 和 MRI 双重检测进行体成分分析

• 重点监测内脏脂肪、皮下脂肪和肌肉质量的变化，全面评估药物的代谢调节效果

• 通过 MRI-PDFF 技术精确评估肝脏脂肪含量

• 多维度代谢指标监测：血糖控制指标（HbA1c）、血脂、炎症标志物（CRP），并增加肌肉功能评估

• 单药治疗（Monotherapy）：为肥胖患者提供独立的治疗选择

• 附加疗法（Add-on）：将 WVE-007 作为 GLP-1RA 的联合治疗

• 维持疗法（Maintenance）：在停止 GLP-1RA 治疗后继续维持代谢改善效果

• 设置 240 mg 和 400 mg 两个剂量组，通过 MAD 研究确定最佳剂量范围

• 基于患者基线特征进行个体化剂量优化，提高治疗的精准性

在复杂性中寻找确定性

INHBE siRNA 的临床进展为我们带来了深刻的启示：我们正逐步告别单一靶点与单药突破的线性思维，转向直面代谢疾病的多维因素和系统性挑战。这要求我们构建一个更为系统、精细和更具韧性的科学与商业战略框架。

从 WVE-007 到 ARO-INHBE，我们看到的是在同一生物学机制（RNAi）下，不同技术平台和开发策略的并行探索；从 Alnylam 的阶段性沉默，到 Wave 和 Arrowhead 的先发推进，我们看到了不同企业基于自身核心能力、管线组合与风险包容度所做出的理性决策。这一过程中，不推荐用绝对的“对错”进行成败二分，关键在于能否基于有限的信息，形成最契合自身禀赋的发差异化开发路径。

现阶段，INHBE 作为减肥治疗靶点的科学本质未发生改变：其坚实的人类遗传学关联、以 Activin E 为核心的清晰作用机制，以及所承诺的“选择性减少脂肪同时保留肌肉”的独特价值主张，依然成立；早期临床数据的试错过程更适合作为对患者人群选择、疗效测量终点与联合治疗策略进行精准优化的指引。

对于中国生物医药创新而言，INHBE siRNA 的研发进展或许为我们带来若干值得借鉴的深刻启示：

☆ 超越快速跟进（Fast follow），建立独立的科学判断能力；

☆ 避免盲目跟风，需培养动态的战略执行力，在执行中适应和优化，敏捷地重新评估自身项目的假设、风险和价值，并据此调整临床开发计划；

☆ 在全球研发格局中探索具有中国优势的临床试验切入点，利用中国的伦理红利和工程师红利，设计更具创新性的临床研究路径。