《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》）^[1]自2021 年 1 月实 施以来，已运行5 年，取得了显著成效。 作为我国推进实施药品上市许可持有 人（ 以下简称持有人 ）制度全面落地的重要配套措施，《 办法》在提升药品生产能力、优化资源配置及促进市场要素自由流动方面发挥了重要作用，同时也是我国药品上市后风险管理模式与国际接轨的一项重要举措 ^[2-4]。2021 年 9 月，国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）正式启动加入药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection  Co-operation Scheme，PIC/S）预申请程序 ^[5]，并于 2023 年 11月成为其正式申请者，标志着我国药品监管体系与国际化科学监管体系的融合进一步加快。无论从对接国际先进管理理念的角度，还是从提高企业风险管理意识、降低企业变更成本、促进药品生产行业良性发展的现实需求出发，我国药品监管部门始终鼓励持有人和药品生产企业不断改进和优化生产工艺，提升新质生产力。

经过 5 年的实践运行，我国药品上市后变更管理取得了显著成效。然而，随着上市后变更数量的增长，也带来了一系列问题和风险，对药品监管提出了新需求、新挑战。本文在梳理国内外药品上市后变更管理现状的基础上，回顾《办法》实施以来的主要成效，分别从持有人和监管部门的角度分析《办法》实施过程中面临的问题和挑战，并提出相应的监管思考与建议，以期为持有人提升药品上市后变更管理能力、监管部门提高监管效能提供参考。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）依据变更对药品质量产生影响的风险程度，将已上市产品的变更申请分为 4 种情形 ：①事先批准补充申请（prior approval  supplement，PAS），对应重大变更，需获得FDA 批 准，审批时限为 6~10 个 月。 ② 30 天生效补充申请（changes being  effected in 30 days，CBE-30），对应中等变更，需至少提前30 天提交申请材料，若 30 天内FDA 无异议即可实施。 ③ 立即生效补充申请（changes being  effected，CBE-0），也是对应中等变更，在 FDA 收到申请后可立即实施。④微小变更，无需事先告知FDA 即可实施，但需在年度报告（annual report，AR）中上报。上述分类的主要法规依据为美国《联邦食品、药品和化妆品法》（Federal Food, Drug, and  Cosmetic Act） 第506a 条、《联邦法规汇编》（Code of Federal  Regulations，CFR）第 21 篇第 314.70 条（适用于化学药品）及601.12 条（适用于生物制品），以及针对不同剂型的扩大规模和上市后变更（Scale-Up and Post  Approval Changes, SUPAC）系列指南及其问答文件等。

欧盟依据变更对药品质量产生影响的风险程度将变更划分为3 类 ：①ⅠA 类微小变更，需在变更执行后 12 个月内告知药品监管部门。②ⅠB 类较小变更，需告知欧洲药品管理局（European  Medicines Agency，EMA） 并等待 30 天后实施。③Ⅱ类重大变更，实施前需获得批准，审批时限为 60 天。主要法规依据为欧盟《人用药品和兽用药品上市许可条款变更审查条例》[Regulation  （EC） No 1234 /2008] 及配套指南。2024年6月13日，欧盟委员会发布新版《变更授权条例》[Regulation （EU） 2024 /1701]，对（EC） No 1234/2008 进行修订，并于 2025 年 1 月 1 日正式生效。2025 年 9 月 22 日，欧盟委员会发布最终版《药品变更指南》（Variations Guidelines），并于 2026 年 1 月 15 日起正式适用，替代 2013 年版指南 ^[6-8]。

我国根据法律法规要求及变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生影响的风险程度，将药品上市后变更分为 3 类 ：①审批类变更，对应重大变更，实施前需获得批准。 ② 备案类变更，对应中等变更，实施前需报省级药品监督管理部门备案。③报告类变更，对应微小变更，无需事先告知，实施后在年报中上报。其主要依据为《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）^[9]、《药品注册管理办法》^[10]、《药品生产监督管理办法》^[11]、《办法》以及相关技术指导原则等。

2019 年新修订的《药品管理法》明确对药品生产过程中的变更按照风险实行分类管理。2020 年新修订的《药品生产监督管理办法》进一步明确持有人应履行变更管理责任，变更应当开展研究，并依法取得批准、备案或者进行报告，同时接受药品监管部门的监督检查。《药品注册管理办法》设立独立章节，详细规定了药品上市后的变更管理，并明确了补充申请、备案、年度报告的不同申报类别。

《办法》的出台是对上述变更管理要求的细化。《办法》明确了药品上市后变更情形包括注册管理事项变更和生产监管事项变更，并根据我国监管实际设立独立章节阐述药品生产场地的变更管理，同时对法律、法规或技术指导原则中未明确管理类别的变更情形给出了类别确认及调整的方法和途径。

2021 年以来，国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）陆续发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》^[12]《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》^[13]《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》^[14] 等一系列变更指导原则，为各类变更事项提供具体的技术支撑。同时，根据产业发展需求不断出台新的技术指导文件，《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》^[15]、《境外生产药品上市后备案类变更办理程序》^[16]等也陆续发布实施。

《办法》实施以来，各省级药品监管部门陆续制定发布了药品上市后变更配套政策文件 ^[17-18]。法律法规体系的逐步完善，给企业的变更工作提供了遵循，也使得科学监管的理念逐步提升。

同时，我国积极推进国际人用药品注册技术协调会（International  Council for Harmonisation of  Technical Requirements for  Pharmaceuticals for Human  Use，ICH）指导原则的转化实施，加快接轨国际监管理念和工具。对于ICH 发布的Q8~Q12 等 一系列针对产品全生命周期变更研究与评价的技术指导原则，我国已逐步开展转化实施工作，推动药品上市后变更管理向国际标准看齐。

2021 年以来发布实施的药品上市后变更管理相关指南及征求意见汇总，见表 1。

▲表1- 2021 年以来我国发布实施的药品上市后变更管理指南及征求意见

基于风险的上市后变更分类管理模式，在提高监管效率的同时，也增强了持有人和药品生产企业的风险管理意识。基于风险等级对变更进行分类，既赋予企业足够的灵活度以开展必要的变更，也在一定程度上减轻了其运营负担，使得持有人擅自实施变更的情况显著改善。

从申报数据看，企业依法依规开展变更的积极性持续提升。根据药审中心发布的年度药品审评报告，2021~2024 年度受理需审评审批的补充申请分别为 3283 件、3020 件、4115 件、5600 件，较 2018~2020 年（ 年均受理数不足3000 件 ） 实现明显增长，2023 年、2024 年同比增幅分别达 36% 以上。

药品上市后变更进行分类管理的一项基本原则是，在保证变更灵活性的同时确保风险可控。但实践中存在部分企业过度“灵活”的情况，突出表现为降级上报。针对降低变更管理类别，《办法》已明确规定 ：境内持有人在充分研究、评估和必要验证的基础上无法确定变更管理类别的，可与省级药品监管部门沟通 ；意见不一致的不得降低变更管理类别 ^[1]。但部分企业擅自将应报省级药品监管部门备案的中等变更评估为微小变更，或将应申报审批的重大变更拆分为若干备案事项，分批分次进行备案等。这些擅自降级的行为可能会给产品质量带来较大风险隐患。

针对各类变更情形需要开展的研究工作，相关指导原则中有较为明确的要求。对于变更指导原则中未列明或持有人内部存在争议、无法确定变更管理类别的变更情形，药审中心及各省级药品监管部门均已建立沟通交流机制。但在具体落实过程中，企业和监管层面可能存在以下 2 种情况。一是部分企业对《办法》及相关技术指导原则的理解不够准确、掌握不够全面，对有些变更事项的研究不够充分，如变更原料药供应商时未对变更前后的原料药质量标准进行对比、未开展原料关键晶型研究等。二是各省级药监部门对备案事项的审评尺度存在差异，导致部分企业在研究不充分的情况下仍能通过备案。

《药品管理法》首次规定持有人应建立年度报告制度，《药品注册管理办法》明确持有人应在年度报告中报告药品生产过程中的微 小 变 更。2022 年 4 月， 国 家药监局印发《药品年度报告管理规定》，规定从 2023 年起，每年4 月 30 日之前填报上一年度报告信息 ^[29]。在年度报告审查及检查中发现，部分持有人存在年度报告填报不规范的问题，主要包括微小变更上报不全或者选择性上报、相关研究资料提交不完善或未提交等。

《办法》明确，持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当建立药品上市后变更控制体系。该体系应明确药品上市后变更管理的程序和变更的批准条件，制定内部变更分类原则、变更事项清单，并严格按照相关规定对变更事项进行充分研究、风险评估和必要的验证。但在监管实践中发现，部分企业仍存在体系建立不完善、控制不严格等问题，如变更分类原则未按照《办法》的相关规定划分，或未完成变更程序即实施变更、未完成变更程序即对变更后产品上市放行等。

2021 年 1 月，国务院办公厅印发《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度开展的意见》^[30]，要求按照保基本、保临床的原则做到应采尽采，标志着药品集中带量采购工作已进入常态化、制度化阶段。对于持有人而言，参与集中采购、保障中选药品质量安全和稳定供应，既是机遇也是挑战 ；对药品监管部门而言，做好中选药品的质量监管，既是艰巨任务也是全新课题。

为满足集采供应量，药品生产企业往往会采取扩大产能或委托生产等方式，进而引发扩大批量、增加生产地址等变更申报。同时，为保证供应或降低生产成本，变更原料药、辅料包材供应商的情形也日益增多，给审评审批、核查抽检工作带来较大挑战。此外，由此衍生的集团内持有人变更、企业间合并分立引发的持有人变更数量亦呈上升趋势，其中部分情形在现行法律法规及指导原则中尚未作出明确规定，亟需各级药品监管部门对相关工作进行深入研究和探索。

持有人制度的施行使得企业可以轻资本掌握核心技术，推动了药品生产要素的合理流动。近年来药品委托生产的情形急剧增加，委托模式也呈现多元化趋势，集团内互相委托、跨省委托、跨境委托等形式的变更涉及省际及国内外监管部门的沟通协作。尤其在新冠疫情期间，跨省检查和境外检查面临了较大挑战。

在监管实践中发现，对于委托生产的情形，持有人对生产过程的监督普遍存在缺失。作为变更管理的责任主体，持有人应评估确定变更的风险程度，严格开展变更控制研究，并最终审核批准变更实施。但在监督检查中发现，部分持有人对变更的控制存在不足，特别是一些研发类、经营性企业持有人缺乏生产管理经验，或对产品及相关法规的掌握不够深入，导致变更研究不充分或变更级别判定不准确。此类持有人往往依赖受托生产企业完成变更管理，或者基于成本考量将上市后变更管理的研究工作委托给受托生产企业或第三方研发机构，自身仅作为变更事项的申报者， 对具体研究过程失于管理。还有部分持有人通过签订委托生产质量协议，约定受托人为变更管理的主体，将持有人责任转移给受托方。此外，委托双方管理制度未能有效衔接的问题也较为突出。例如，双方对变更等级的划分和处置流程存在差异，但未约定具体的管理程序，导致实际执行的变更管理可能与持有人要求不符，甚至部分变更不被持有人知晓。上述由委托生产模式衍生出的持有人变更管理能力不足的问题，给监管部门有效监督变更合规性带来了新的挑战。

2018 年 12 月，国家药监局发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》，明确通过一致性评价的品种优先纳入国家基本药物目录，未通过的品种逐步调出目录 ；对同品种药品通过一致性评价的生产企业达到 3 家以上的，在药品集中采购中原则上不再选用未通过一致性评价的品种 ^[31]。该政策极大激发了企业开展一致性评价的积极性。药审中心发布的《2024 年度药品审评报告》^[32] 显示，2024 年批准一致性评价申请 1011 件（354 个品种），较 2020 年增长 75.2%。2021~2024 年累计批准一致性评价申请共 3808 件。

随着通过一致性评价的药品日益增多，其上市后变更申请也相应增加，如变更批量、增加生产线、变更原辅料供应商等。按照现行法规和指导原则，企业仅需按中等变更向省级药品监管部门履行备案手续，但现有研究尚难以充分评价这些变更对品种质量和疗效的潜在影响。因此，亟需出台一致性评价品种上市后变更研究相关指导原则，更加科学规范地指导企业开展变更研究，确保变更前后质量和疗效的一致性。目前，已有部分省份先行探索，如 2023 年发布的《山东省药品上市后变更备案管理实施细则》规定，通过仿制药一致性评价品种变更生产场地的，现场检查应抽取 1~3 批样品。

持有人作为药品上市后变更管理的责任主体，应全面落实质量安全主体责任。首先，应持续完善质量管理体系，健全全生命周期管理，建立完备的药物警戒体系，加强上市后研究和风险管理， 落实全过程追溯管理责任。其次，变更管理应当遵循科学原则，不得为追求经济效益或单纯降低成本而发起变更，不得以风险较小或无风险为由随意减少应当开展的变更研究工作或降低工作标准。变更类别确定遵循“就高不就低”的原则，不得擅自降低变更类别。再次，应强化企业内部政策宣贯和法规培训，提高关键岗位人员的法律意识、质量意识、合规意识，从企业内部发力，夯实药品质量安全的基础。最后，委托生产的持有人要牢固树立变更主体责任意识，与受托方协同完成必要的药学研究和验证工作，提高风险防控能力。尤其是对于通过仿制药一致性评价的品种，要确保研究充分，能够有效管控变更带来的质量风险。

一是构建数据驱动的监管支撑体系。各级药品监管部门应充分利用国家药监局药品（含疫苗）生产监管检查信息采集平台、药品智慧监管平台、药品品种档案及持有人药品安全信用档案等，积极探索通过信息化手段，充分运用各平台收集的监管数据。针对跨省委托生产、跨省监管日益增多的新形势，要推动实现各地监管信息共享，切实提升监管的针对性和实效性。

二是实施风险导向的重点监管。将持有人的变更情况纳入日常监管，重点检查高风 险品种、低价中选品种、过评品种、原辅料价格大幅上涨品种，以及场地工艺和批量等发生变更的过评及集采品种。监督检查应聚焦问题和风险，重点检查上市后变更体系建立情况、持有人变更分类的准确性，以及按照相应技术指导原则开展研究的情况。

三是强化全链条监管措施。严格变更管理，完善事前事中事后监管，事前加强沟通指导，事中事后强化监督检查，及时发现和纠正研究验证不充分或分类不当的变更，严防降级申报。同时，加强年度报告审查，用足用好药品年度报告制度，审核年报的规范性，确保微小变更在年报中有所体现并完成相关的变更研究、评估和必要的验证 工作。 此外，重点梳理上市后变更信息，对经研判变更类别不当的发布风险提示函，督促企业重新评估并按要求实施变更，着力化解变更带来的风险。