引言

药品注册申报过程中，杂质研究不充分是导致审评发补甚至退审的高频风险点。据统计，国内CDE审评中约70%的发补、退审问题均由杂质研究不完善引发。而在这其中，起始物料和中间体的杂质研究不充分，是CDE发补函中最为集中的问题类型之一。

中间体作为原料药合成路径上的关键节点，其杂质控制不仅关系到中间体本身的质量，更直接影响到最终原料药（API）的安全性和有效性。本文从药品注册发补的实践视角出发，系统梳理中间体杂质控制的常见发补问题、法规要求及应对策略，以期为药品研发与注册申报工作提供参考。

一、中间体杂质控制的法规基础与逻辑

中间体杂质控制的核心逻辑，在于确保生产过程中引入的杂质能在后续步骤中被有效清除（即“冲刷”），或控制在安全、可接受的范围内。ICH Q11明确指出，对于会引入到后续步骤乃至终产品中的杂质，需要在起始原料和中间体中进行针对性控制，以保证不影响原料药的杂质谱。

在药品注册申报资料中（如CTD格式的3.2.S.2.4部分），必须提供所有分离中间体的质量控制信息，包括检测项目、方法和限度。主要依据的指导原则包括：

• ICH Q11：关于原料药开发和生产，强调对起始物料和中间体的杂质控制

• ICH Q3A (R2)：新原料药中的杂质

• ICH M7 (R2)：基因毒性杂质的控制

• ICH Q3C (R8) 和 ICH Q3D (R1)：分别针对残留溶剂和元素杂质

中间体的杂质控制策略应遵循“从源头到终产品”的全链条思路——从起始物料带入的杂质、工艺副产物、降解产物三个维度进行追踪，建立完整的杂质命运图谱。

二、发补中中间体杂质控制的常见问题

2.1 杂质谱研究不充分

杂质谱研究不充分是发补中最常见的问题类型。CDE经常要求“进一步完善起始原料、中间体的杂质分析和研究，关注各工艺杂质的跟踪研究”。具体而言，审评关注点包括：

• 起始物料的合成工艺使用到的溶剂、试剂和产生的副产物，其去向是否被跟踪研究

• 根据多批次起始物料/中间体的放行数据，是否建立了合理的质量标准

• 杂质研究是否从起始物料开始贯穿至原料药及制剂

一个典型发补案例是：某NDA申报中，因起始物料和中间体的杂质谱研究不充分，CDE要求进一步完善杂质分析和研究，并根据多批次数据积累、结合后续步骤对杂质的转化清除能力来完善控制策略。

2.2 特定杂质的控制缺失

发补中经常出现对特定类型杂质控制不足的质疑，例如：

多聚体杂质：某原料药项目中，CDE发补要求“对中间体I中可能存在的多聚体（如四聚体或者更多）杂质进行分析和评估，必要时完善杂质控制策略”。该项目申报时虽有四聚杂质的研究，但因缺乏对照品，仅以相对保留时间（RRT）某杂质进行了来源和去向分析评估，最终注册人员基于谨慎考虑删除了相关信息，反而引发了发补。

手性杂质：对于产生手性中心的中间体，需控制其对映体纯度。发补中常见的要求是参照现行EP/BP标准完善中间体的质量控制，根据工艺开发研究信息、多批次杂质分析数据以及相关杂质的转化/清除研究，合理制定特定杂质及其他单杂限度。

基因毒性杂质：基因毒性杂质已成为近年监管的重点关注领域。CDE发补中经常要求“参照ICH M7，采用（Q）SAR方法对于结构已知的全部杂质，包括工艺杂质（如起始物料、中间体、副产物）进行评估”。以亚硝胺杂质为例，若原料药结构中含仲胺，CDE会要求参考国际监管机构发布的亚硝胺杂质相关技术要求，进行全面风险评估。

2.3 杂质对照品无法获取的困境

发补中另一个常见难题是杂质对照品无法获得——难以购买、购买成本太高，或定制存在风险。在此情况下，应对策略包括：

首先需分析该杂质产生的可能性——如为工艺杂质，需分析其在什么工艺路线下会产生；如为降解杂质，需分析是否需要极端的降解条件才能产生。其次，可采用拟定有关物质分析方法定位目标杂质，用质谱在对应保留时间全扫样品，证明该杂质未检出，且稳定性研究期间无增加趋势。如经详细分析证明该杂质产生的风险很小，CDE可能认可不再进一步要求。

三、应对发补的系统性策略

3.1 建立完整的杂质谱研究体系

从发补经验来看，中间体的杂质研究“不一定非要定性，有来源、去除、去向，一切都好办”。这意味着杂质研究的核心不在于每一个杂质都必须完全定性，而在于能够清晰地说明杂质的来源、在后续工艺中的去向和清除情况。

具体应从以下几方面入手：

1. 源头追溯：研究起始物料合成工艺中使用的溶剂、试剂和产生的副产物，跟踪其去向

2. 数据积累：根据多批次起始物料/中间体的放行数据，建立质量标准

3. 风险评估：根据ICH M7评估基因毒性杂质的潜在风险

4. 特定研究：根据CDE发补中的明确要求，研究特定杂质

5. 药典参考：参考国内外药典收载情况，充分研究杂质的生成和限度

6. 策略整合：根据研究得出从起始物料到中间体再到原料药的完整杂质控制策略

3.2 关键控制点的识别与动态管理

杂质控制策略应基于风险评估，识别工艺过程中可能引入或未能有效清除杂质的“源头”和“关键控制点”。在此基础上，在中间体环节设立相应的检测项目和控制限度。

同时，控制策略应是动态的。随着工艺开发过程中数据的积累，控制策略可以动态调整。例如，如果后续工艺被证明能稳定地清除某杂质，那么在中间体质量标准中就可能不再需要检测该项目。

对于关键中间体，可采用“关键工艺参数+实时监测数据”替代部分中间检验，缩短生产周期的同时提升灵敏度。这种模式在应对CDE发补或现场检查时，能够提供远超基础要求的完整数据链证据。

3.3 杂质清除能力的验证

发补中一个重要的考量维度是后续步骤对杂质的清除能力。审评要求“根据多批次数据累计、结合后续步骤对杂质的转化清除能力”来制定控制策略。

实践中，可通过加杂试验（Spiking Study）验证杂质工艺清除能力，以此确定上游原料的内控标准。例如，取含不同含量杂质X的起始物料进行工艺耐受性试验，若要得到杂质合格的成品，起始物料中的杂质X必须控制在特定限度以内，据此确立起始物料杂质控制标准。

3.4 前瞻性布局以规避发补

从众多发补案例中可以总结出，前瞻性的研发策略是减少发补的关键：

第一，起始物料的选择需提前做好策略性布局。合成路线过短容易引发CDE要求前延起始物料的发补。在开发确定起始物料过程中，就应充分考虑ICH Q11的六项基本要求。

第二，杂质研究要主动参考国内外药典完整梳理杂质谱，不能仅满足于现有申报标准。强制降解出来的含量较大的杂质常常被企业忽视，但一旦有企业做了定性研究，发补时大概率会被要求跟进。

第三，对于基因毒性杂质等高风险领域，应在工艺研发源头就进行控制，避免申报后发补才发现超标的情况。亚硝胺杂质的评估应结合原料药的合成工艺、起始物料、溶剂试剂，从源头阻断产生亚硝胺类杂质的可能。

四、结语

中间体的杂质控制是药品质量保证体系中的重要环节，也是药品注册审评中发补的高频领域。从众多发补案例来看，CDE对中间体杂质控制的要求日趋严格和系统化——从单纯的终产品检验，转向对杂质谱的全面研究、对杂质来源与去向的完整追溯、对清除能力的充分验证。

对于药品研发和注册人员而言，建立“从源头到终产品”的全链条杂质控制思维，在研发早期就系统开展杂质谱研究、前瞻性制定控制策略，是减少发补、加快审评进程的有效路径。正如行业经验所总结的——中间体的杂质研究，关键是做到“有来源、有去除、有去向”，在此基础上构建科学、完整的杂质控制体系，方能在日益严格的审评要求下从容应对。