一、引言

制药用水是药品生产中最广泛使用的原料之一，其质量直接影响药品的安全性与有效性。近年来，随着国际药典标准的持续升级和ICH元素杂质指导原则的全面落地，制药用水的元素杂质控制已从传统的“重金属检查”演变为系统化的风险评估与控制体系。2025年版《中国药典》（ChP 2025）在制药用水领域进行了重大修订，首次将元素杂质控制正式纳入制药用水标准体系。本文结合最新法规原则与审评实践，系统梳理制药用水元素杂质的检测要求与应对策略。

二、法规框架与核心原则

（一）2025年版《中国药典》的核心变化

2025年版《中国药典》对“制药用水”（通则0261）进行了系统修订，其核心变化体现在以下方面：

第一，体例调整。 纯化水、注射用水和灭菌注射用水的质量标准从独立的品种正文调整为通则0261的附件，使制药用水标准体系更加系统化。

第二，检验项目优化。 纯化水和注射用水的检验项目大幅简化。以纯化水为例，若按注射用水电导率判定法第一步判定符合规定，则无需进行酸碱度、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐和氨的测试；若按第二步或第三步判定符合规定，则无需进行酸碱度和重金属测试。不挥发物从必检项调整为“基于风险评估，必要时进行测试”。

第三，新增元素杂质控制。 通则0261明确增加了纯化水、注射用水可能引入的元素杂质控制内容，要求“可参考元素杂质通则（通则0862）和ICH的要求来评估和控制药品中元素杂质”。这一修订标志着中国药典在元素杂质控制方面与国际主流药典全面接轨。

（二）ICH Q3D指导原则的适用

2023年1月，国家药品监督管理局发布公告，决定适用《Q3D（R2）：元素杂质》国际人用药品注册技术协调会指导原则。自2023年7月29日起开始的相关研究，均适用Q3D（R2）指导原则。

ICH Q3D根据元素的毒性（以允许日暴露量PDE表征）及其在药品中出现的可能性，将24种需要监控的元素杂质分为3类。制药用水作为药品生产中的潜在元素杂质来源之一，需纳入基于风险的元素杂质评估体系。

（三）国际药典的同步趋势

欧洲药典自第9版起，已从各论中删除了重金属检查（2.4.8）的引用。USP也从传统的重金属限度检查（通则<231>）过渡到通则<232>（元素杂质—限度）和<233>（元素杂质—方法）的系统化控制体系。这一国际趋势表明，传统的“重金属以铅计”的半定量方法已被基于具体元素定量分析的现代方法所取代。

三、制药用水元素杂质的检测项目与评估要求

（一）需要关注的元素杂质范围

根据ICH Q3D的分类体系，制药用水可能引入的元素杂质涵盖三大类：

1类元素：砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）、铅（Pb）——因毒性显著，在药品生产中为限制使用或禁用；

2A类元素：钴（Co）、镍（Ni）、钒（V）——具有较高的人体暴露风险；

2B类元素：银（Ag）、金（Au）、铱（Ir）、锇（Os）、钯（Pd）、铂（Pt）、铑（Rh）、钌（Ru）、硒（Se）、铊（Tl）——基于其出现的可能性进行控制；

3类元素：锑（Sb）、锡（Sn）、锂（Li）、铬（Cr）、铜（Cu）、锰（Mn）、钼（Mo）——口服给药途径PDE较高，通常无需在风险评估中考虑，除非给药途径为吸入或注射。

对于制药用水而言，砷、铅、镉、汞等1类元素以及钴、镍、钒等2A类元素是需要重点关注的对象。

（二）检测方法的选择

通则0862推荐使用以下技术手段进行元素杂质的检测：

电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）——灵敏度最高，适用于痕量元素的定量分析；

电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-OES）；

原子吸收分光光度法（AAS）；

X射线荧光光谱法；

其他合适的技术手段。

其中，ICP-MS因其高灵敏度和多元素同时检测的能力，已成为制药用水元素杂质检测的首选方法。

（三）限度要求

制药用水的元素杂质限度需结合ICH Q3D的允许日暴露量（PDE）和药品的每日最大用量进行计算。对于每日用量可能超过2升的产品（如输液、冲洗液等），可采用2升体积来计算允许浓度。

值得注意的是，有研究指出，当纯化水的电导率低于1.3 μS/cm（25℃）时，元素杂质的风险可被视为充分控制。但这并不意味着电导率合格即可完全豁免元素杂质的评估——电导率与元素杂质含量之间并非严格的对应关系。因此，企业仍需基于风险进行必要的元素杂质评估与检测。

四、审评发补常见问题与应对策略

（一）发补的常见原因

近年来，药品审评中心（CDE）越来越关注注册申报资料中的元素杂质研究内容。结合审评实践，与制药用水元素杂质相关的发补主要集中在以下方面：

未进行系统性的元素杂质风险评估。许多申报资料未能按照ICH Q3D的要求，从原料药、辅料、生产设备、制药用水和包装材料等全链条维度对元素杂质的潜在来源进行系统评估。

仅依赖传统的重金属检查。部分申报仍沿用传统的“重金属以铅计”检查方法，未能针对具体元素进行定量分析，与国际通行的ICH Q3D要求存在差距。

未将制药用水纳入元素杂质评估体系。尽管通则0261已明确要求对制药用水进行元素杂质评估，但部分企业在申报中仍未将制药用水作为元素杂质的潜在来源加以考虑。

风险评估的深度不足。未能结合具体品种的给药途径、日用量等因素，合理确定需要控制的元素种类及其限度。

（二）应对策略与建议

第一，建立系统化的元素杂质风险评估体系。 企业应按照ICH Q3D的要求，对药品生产全过程中元素杂质的潜在来源进行系统评估，包括原料药、辅料、生产设备、制药用水和包装材料等。制药用水的评估应基于水系统的设计、制备工艺、日常监测数据等进行综合判断。

第二，完善制药用水的内控标准。 在符合药典标准的基础上，企业应根据自身产品的风险特征，建立制药用水的内控标准，对关键元素杂质设定合理的限度。对于注射剂等高风险品种，尤其应关注砷、铅、镉、汞等1类元素以及钴、镍、钒等2A类元素。

第三，采用合适的分析方法并完成验证。 建议采用ICP-MS等现代分析技术进行元素杂质的定量检测，并按照相关要求完成方法学验证。检测方法的灵敏度应能够满足ICH Q3D规定的限度要求。

第四，关注法规动态，尽早准备。 2025年版《中国药典》已建议药品上市许可持有人尽早对药品（含原辅料、药包材、制药用水等）的元素杂质进行必要的风险评估和控制。企业应主动开展相关研究，避免在注册申报中因元素杂质研究不充分而收到发补通知。

五、结语

制药用水的元素杂质控制已从传统的“重金属检查”发展为基于ICH Q3D的系统化风险评估与控制体系。2025年版《中国药典》通则0261的修订标志着中国制药用水标准在元素杂质控制方面与国际主流药典全面接轨。

对于制药企业而言，应充分认识到元素杂质控制已不再是可选项，而是药品注册申报的基本要求。建议企业建立从水源管理、水系统设计、日常监测到成品检验的全链条元素杂质控制策略，以科学、系统的方法确保制药用水的质量安全，满足日益严格的法规要求。同时，随着《制药用水检查指南》等配套文件的陆续出台，制药用水的元素杂质控制将迎来更加规范化、系统化的监管环境。