自2018年缬沙坦事件以来，亚硝胺杂质（NNitrosamines）已成为全球原料药及制剂开发中最为严峻的质量挑战之一。监管要求的持续升级与科学认知的不断深化，推动行业控制策略完成了从“事后检测补救”到“基于科学的风险评估与源头/过程主动干预” 的根本性转变。

当前，控制策略的核心已从单一关注NDMA、NDEA等小分子亚硝胺，扩展至结构更为复杂、毒性数据更为稀缺的NDSRIs（药物活性成分相关亚硝胺杂质，即NNitrosamine Drug SubstanceRelated Impurities） 。目前行业共识是：必须建立覆盖原料选择、工艺设计、生产环境、分析方法、稳定性监控的全生命周期控制体系，并将控制逻辑内嵌于药品注册文件（CTD）之中。

美国FDA、欧洲EMA、中国CDE作为全球药品监管核心机构，在亚硝胺杂质风险防控总体原则上保持一致，均遵循“风险评估、源头控制、限度管控、全程监控”的核心思路。但在法规执行细则、杂质限度赋值、审评技术要求、申报资料规范等方面，三地监管要求存在明确差异化要求，对原料药研发、生产及注册申报具有直接指导意义。下文结合各机构最新法规文件及修订动态，系统梳理核心合规要求与监管差异。

目前全球亚硝胺杂质管控体系以ICH通用准则为基础，各主流药监机构结合区域监管需求发布专项指南及修订文件，持续更新技术审评标准，最新法规及执行动态如下表所示。

▲表1-全球主要药监机构核心法规文件及更新动态

基于FDA、EMA、CDE及ICH最新指导原则，亚硝胺杂质依据与原料药（API）结构关联性分为两大类：结构无关型小分子亚硝胺杂质、结构相关型API特异性亚硝胺杂质（NDSRIs）。两类杂质的毒理数据基础、限度赋值逻辑、监管尺度差异化显著，是原料药风险评估、方法开发及限度设定的核心依据。

2.2.1 结构无关型小分子亚硝胺杂质

该类杂质与原料药分子骨架无关联，由合成溶剂、原辅包、生产环境、工艺副反应引入，属于全品类药品通用高风险污染物，具备完整、统一的动物致癌毒理数据库，全球药监管控口径基本一致，典型代表含 NDMA、NDEA、NDIPA、NIPEA、NDBA、NMBA 等。 全球药监默认以终身致癌风险≤1/100000 作为安全评估的底线并加以管控，CDE对于亚硝胺杂质的控制限度采信国际通用AI限值。

1） 基础AI限值标准

经典小分子亚硝胺限值：如NDMA 96 ng/天、NDEA 26.5 ng/天等，认可NDEA为已知最强致癌活性亚硝胺，作为多杂质叠加管控的封顶基准。对于无既定毒理数据的NDSRIs，CDE认可CPCA五分类赋值体系与增强型Ames试验（EAT）豁免路径：EAT（增强型艾姆斯试验）阴性结果可直接放宽杂质AI至ICH M7通用TTC阈值1500 ng/天。

2） 三级叠加管控规则

亚硝胺管控核心逻辑为分类施策、阈值管控、源头优先、全程追溯。通过10%AI阈值划分管控等级，以NDEA总量封顶实现从严风控，以严苛检测标准保障数据真实有效，最终实现从“被动终检”到“主动风控”的质量管控升级。

针对小分子亚硝胺杂质，CDE认可从严管控逻辑，三级规则为国内注册、核查、年度质量回顾的硬性标准。

① 10%AI触发准入规则（核心红线）：原料药成品中任一小分子亚硝胺检出量≥自身AI限值10%，必须纳入批次总量核算、载入产品放行质量标准，覆盖批次放行、稳定性考察、上市后持续监测全流程，不可豁免常规检测。该阈值为CDE判定“显性风险杂质”与“痕量风险杂质”的唯一分界点。

② 多杂质总量封顶规则（从严兜底）：原料药成品中多杂质同时触发10%AI阈值时，不执行各杂质独立限值，统一以NDEA（26.5 ng/天）为总摄入上限，杜绝“单杂合格、叠加超标”的隐性风险，为国内药企内控标准严于药典法定限度的核心审评依据。

③ 痕量杂质豁免追溯规则（减负不减压）：检出量＜10%AI的痕量杂质，豁免总量核算与常态化放行检测，但CDE强制要求完整留存批次数据、工艺风险记录，纳入年度质量回顾持续追踪；若出现数值持续抬升趋势，需立即启动溯源排查与工艺优化。

2.2.2 结构相关型亚硝胺杂质（NDSRIs）

NDSRIs 为原料药特异性杂质，由 API 分子自带仲胺/ 叔胺结构、合成中间体经亚硝化反应生成，杂质结构与原料药高度耦合，无统一通用致癌试验数据，无法直接套用小分子亚硝胺固定 AI 限值。行业主流采用 FDA CPCA 致癌效力分级法开展分子结构风险预判：基于亚硝胺 α-羟基化致癌机理，结合分子 α-氢数量、活化/钝化官能团、空间位阻等结构参数划分风险等级，推导临时AI限值；该分级方法拟纳入ICH M7 (R3) 形成统一国际法规，CDE在国内亚硝胺指导原则中明确认可 CPCA 分级框架作为国内NDSRIs限度制定核心工具，见下表：

▲表2-CPCA 致癌效力分级与对应 AI 限值（CDE 采信分级体系）

CPCA分类评分核心规则：效力评分=α-氢评分总和+失活特征评分总和−活化特征评分总和；α-碳氢原子数量越少，分子致癌效力越高、风险等级越严苛；含双亚硝化基团的NDSRIs，按最高风险类别判定限值，从严管控。

ICH M7为亚硝胺杂质风险管控的核心指导框架，依托ICH Q9风险管理逻辑，建立“风险识别-风险分析-风险控制”三阶评估体系。核心管控理念为风险前置，通过工艺深度理解与源头干预减少终端检测依赖，实现亚硝胺杂质全流程科学化管控。

从输入（试剂/溶剂/设备残留等）、亚硝化剂、胺类底物三大维度，全覆盖分析梳理生产全流程亚硝胺引入及生成路径与风险，核心识别要点如下表所示：

▲表3-亚硝胺杂质产生风险识别

结合生产工艺条件，对已识别风险开展量化评估，明确杂质生成概率、残留水平及安全限度，核心分析内容分为三大模块，见下表：

▲表4 -亚硝胺杂质产生风险分析

若风险分析无法排除隐患，且杂质预测残留量≥10%AI限值，需启动检测验证并落实分级管控，形成风险闭环，见下表：

▲表5-亚硝胺杂质产生风险评价与控制

ICH M7三阶风险评估体系形成了“溯源识别-量化分析-精准管控”的完整技术闭环，核心逻辑为先理论推演、后试验验证，先源头防控、后终端兜底，通过科学赋值与工艺优化，实现亚硝胺杂质风险的精细化、合规化管控。

基于ICH M7、CDE、EMA全流程管控理念，原料药亚硝胺杂质管控核心在于合成工艺源头阻断、原辅包风险隔离、生产环境精准管控、工艺参数动态优化。相较于制剂端后置管控，原料药阶段的前置干预可从根源消除亚硝胺生成底物与反应条件，是杂质长效可控的核心关键。选取两类代表性原料药管控案例，覆盖小分子通用亚硝胺、API专属NDSRIs等场景，系统拆解原料药全链条风险干预策略。

案例一：缬沙坦原料药——小分子亚硝胺（NDMA）工艺溯源与系统性整改

本案例为原料药工艺副反应引发的小分子亚硝胺污染的整改案例，明确了原料药溶剂体系、合成工艺、后处理工序对NDMA生成的决定性影响，奠定了行业原料药亚硝胺源头管控基本逻辑，见表6。

▲表6 - 缬沙坦原料药-NDMA小分子亚硝胺杂质风险识别-分析-控制

案例二：丙胺卡因原料药——NDSRIs结构专属杂质三维阻断管控

丙胺卡因原料药分子含活性仲胺结构，具备固有亚硝化风险，易生成结构专属NDSRIs杂质，是CDE重点核查的API特异性亚硝胺管控品种，本案例构建了适配仲胺类原料药的三维防控体系，见表7。

▲表7-丙胺卡因原料药-NDSRIs结构专属杂质风险识别-分析-控制

原料药中亚硝胺杂质的控制，本质上是一项系统工程。 单一措施难以实现可靠的质量保障，唯有建立 “风险评估先行—高灵敏度方法护航—从源头（原料/辅料/环境）到过程（工艺改进/清除剂添加）全面干预—全生命周期持续监控” 的闭环策略，方能在满足日益严苛的全球监管要求的同时，切实保障患者的用药安全。

【参考文献】

[1] 国家药品监督管理局药品审评中心。化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则 (试行)[EB/OL]. 2020-05-08. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/776b663787ec5a60ac744071c3714d5a. 

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[5] Ashworth I W. Applying CPCA: A Risk Based Framework for Nitrosamine Control in Pharmaceuticals [J]. Pharma Focus America, 2025. 

[6] 蒙宏，桑晶，朱国荣，等。缬沙坦中亚硝胺药物成分相关杂质 (Q) SAR 评价及 Ames 试验研究 [J]. 中国现代应用药学，2025, 42 (17):3081-3087.