一、引言

环氧乙烷（EO）灭菌是目前一次性无菌医疗器械最主流的灭菌方式。然而，EO灭菌后不仅EO本身可能在产品中残留，EO还会与产品中的氯元素接触反应生成2-氯乙醇（ECH），与水接触形成乙二醇（EG），这两种物质都具有一定的毒性。特别是ECH，在中毒剂量下可通过皮肤快速吸收，具有急性毒性、体表刺激、轻微的致突变性，具有产生胎儿毒性和致畸性改变的潜能，可对肺、肾、中枢神经系统和心血管系统等器官系统造成损伤。

因此，ECH残留的控制已成为医疗器械生物学评价和灭菌确认的重要组成部分。然而，在实际注册申报中，ECH残留的研究和控制往往被忽视，成为常见的发补问题之一。本文结合国内外法规标准、审评实践及发补案例，对医疗器械ECH残留的要求进行系统梳理。

二、ECH残留的法规标准体系

2.1 国际标准：ISO 10993-7

ISO 10993-7是医疗器械ECH残留控制的核心国际标准，规定了经EO灭菌的医疗器械中残留EO和ECH的允许限值、测量程序以及确定合规性的方法。2026年4月，ISO发布了第三版ISO 10993-7:2026，对2008版进行了系统修订。

新版标准的核心变化包括：

• 风险管理贯穿全过程：EO残留控制已由“检测活动”升级为“风险控制活动”，与ISO 14971风险管理全过程融合。

• 强调产品分类：企业需确认接触类型、接触持续时间、患者人群，不同分类决定不同的EO和ECH允许暴露量。

• 提取方案更科学：提取条件应合理模拟患者实际暴露，不能仅为了获得较高回收率。

• 分析方法要求更严格：检测方法必须适用且经过确认，包括专属性、线性、回收率、精密度、定量限等。

• 放行依据更充分：要求企业利用数据证明产品在某一解析时间即可放行，不能仅依据历史经验。

• 技术文件一致性：生物学评价报告、风险管理文件、灭菌验证、EO残留报告之间应保持一致。

新版标准最重要的转变是：从“以数值为基准进行测试”转向基于暴露和风险的论证。仅依赖EO或ECH的数值已不再足够，必须通过全面的毒理学风险评估来证明其合理性。

2.2 国内标准：GB/T 16886.7

国内对应标准为GB/T 16886.7《医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》，规定了经EO灭菌的单件医疗器械上EO及ECH残留物的允许限量、检测步骤以及确定器械是否可以出厂的方法。该标准与ISO 10993-7保持协调。

此外，GB/T 14233.1《医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法》提供了环氧乙烷残留量测定的气相色谱法。取样需综合考虑两个标准的要求，取与人体接触且残留风险最高的部件（“最坏情况”评估）。

2.3 注册技术审查指导原则

多个产品注册审查指导原则对ECH残留提出了明确要求。例如，《一次性使用引流管产品注册审查指导原则（2023年修订版）》指出：若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当参考GB/T 16886.7明确残留物信息（如EO、ECH）及采取的处理方法和条件，并提供研究资料。

《腹腔内窥镜手术系统技术审查指导原则》也要求：若产品经灭菌后可能产生残留物质，应当对灭菌后的产品进行残留毒性的研究，明确残留物信息及采取的处理方法。

2.4 地方检查指南

以《北京市医疗器械灭菌工艺检查要点指南（2023版）》为例，该指南对EO和ECH的日剂量限值作出了明确规定：

接触类型EO平均日剂量ECH平均日剂量ECH前24h最大剂量ECH前30d最大剂量ECH终生最大剂量持久接触（>30d）≤0.1mg≤0.4mg≤9mg≤60mg≤10g长期接触（24h~30d）≤2mg≤2mg≤9mg≤60mg—短期接触（≤24h）≤4mg≤9mg———

对于表面接触器械，ECH的可耐受接触限量不应超过5mg/cm2。对于特殊器械如人工晶状体、血细胞分离器、血液氧合器等，还有专门的限量规定。

三、ECH残留的限值要求

3.1 基于接触时间的分类限值

根据GB/T 16886.7和ISO 10993-7，ECH的允许限值取决于器械与患者的接触时间。新版ISO 10993-7:2026明确区分有限暴露（≤1d）、延长暴露（≤30d）、长期暴露（≤25000d成人），并为延长暴露和长期暴露增加了“前24h”“前30d”的额外限值约束。

具体而言：

• 短期接触器械（≤24h） ：ECH对患者的平均日剂量不应超过9mg。

• 长期接触器械（24h~30d） ：ECH平均日剂量不应超过2mg，前24h不超过9mg，前30d不超过60mg。

• 持久接触器械（>30d） ：ECH平均日剂量不应超过0.4mg，前24h不超过9mg，前30d不超过60mg，终生不超过10g。

3.2 基于浓度的限值

在实际检测中，也常采用浓度单位表达限值：

• 直接接触皮肤的产品：ECH残留量不得超过1 ppm

• 植入类医疗器械：ECH残留量不得超过0.5 ppm

• 非直接接触产品：EO残留量一般控制在25 ppm以下（ECH通常参照执行）

3.3 新版标准的限值推导逻辑

ISO 10993-7:2026采用“不确定性系数法”推导EO和ECH的暴露时长特异性TI值（μg/kg/d），并将TI值转换为特定人群的累积暴露允许限值（mg/device）。默认伴随暴露因子（CEF）为0.2（基于同时使用5个器械），并允许根据实际使用的器械数量调整CEF。

需要特别注意的是：EO及ECH允许限值应基于器械的实际临床用途进行论证，而不能简单引用标准中的数值。

四、ECH残留的发补常见问题与案例分析

4.1 发补的基本概念

在医疗器械注册技术审评过程中，对于注册申报资料不能满足审评相关要求但未达到“不予注册”决定的申报项目，审评人员通过“医疗器械补正资料通知”要求申请人补充资料，即“发补”。申请人须在补正资料通知单发出后一年内将资料一次性补回。

4.2 常见发补类型

（1）技术要求中未列入ECH残留指标

这是最为常见的发补问题。许多申报单位仅在产品技术要求中规定了EO残留量，却未将ECH列入控制指标。

有企业反映，“目前三类已提交注册，技术要求没写ECH，发补没提出意见”。但这并不意味着ECH可以忽略——审评是否会发补ECH，很大程度上取决于产品的材料组成、灭菌工艺以及审评老师的专业判断。有企业坦言：“有些省份要求高的会对EO与包装材料反应的产生的化合物如ECH做检验要求”。

关键点：ECH残留指标必须清晰地写在产品的技术要求中。不能因为国家标准未明确要求就忽略ECH的研究。

（2）未考虑含氯材料的ECH生成风险

ECH的生成有其特定条件——EO与产品中的氯元素接触反应生成2-氯乙醇。因此，对于含聚氯乙烯（PVC）等含氯材料的医疗器械，ECH残留风险显著高于不含氯材料的产品。

审评实践中，若产品材料中含有氯元素（如PVC输液器、导管等），审评往往会重点关注ECH残留问题。即使未在首次发补中提出，审评也可能在后续环节要求补充ECH研究资料。

关键点：含氯材料的器械应主动开展ECH残留研究，而非被动等待发补。

（3）解析验证中未覆盖ECH

产品灭菌后须按规定进行解析。一般纸塑包装灭菌后至少应解析7天，全塑包装灭菌后至少应解析14天。解析时间应进行验证。

有企业在论坛中反映：“灭菌确认的解析确认有做ECH残留吗？检出还是未检出？……这里有测，低于检测限”“我们检出了，麻烦了”。

这一案例说明：即使企业开展了ECH检测，如果检出值超过限值或未进行充分解析验证，仍可能面临风险。新版ISO 10993-7:2026进一步强调，放行时间不能仅依据历史经验，而应利用数据证明产品在某一解析时间即可放行。

（4）未提供ECH限值的确定依据

根据审评要求，应给出残留物限值的确定依据。许多企业在申报时仅列出限值，却未说明限值来源和合理性论证。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需考虑的残留毒性应包括环氧乙烷和2-氯乙醇。应分析影响灭菌残留的各种因素。

关键点：限值的确定应有充分的法规依据和毒理学依据，不能随意设定。

（5）检测方法未经确认或验证

新版ISO 10993-7:2026强调检测方法必须适用且经过确认。气相色谱法是ECH残留量检测的常规方法。检测方法应明确浸提液的制备方式、标准曲线的制备以及试样的测试条件等。

浸提液的制备方式包括模拟使用浸提法、加严浸提法和极限浸提法。模拟使用浸提法是使浸提尽量模拟产品使用的方法，使测量的残留量相当于患者实际摄入量。新版标准强调提取条件应能合理模拟患者实际暴露，而不能仅为了获得较高回收率。

4.3 典型案例深度解析

案例一：PVC输液器未做ECH残留研究

某企业申报一次性使用PVC输液器，产品技术要求中仅规定了EO残留量。审评中发现该产品材质为PVC（含氯），EO灭菌后存在生成ECH的风险，但申报资料中未提供任何ECH残留研究数据。审评发出补正通知，要求补充ECH残留研究资料，包括检测方法、检测结果及限值依据。

教训：含氯材料的EO灭菌器械，ECH残留是必检项目，不能遗漏。

案例二：ECH检出但解析不充分

某企业开展了ECH残留检测，结果显示ECH残留量接近限值。企业认为“低于检测限”即可，未对解析工艺进行优化验证。后续审评中，审评要求提供解析验证的完整数据，证明在规定的解析时间内ECH残留可降至可接受水平。

教训：检测只是手段，控制才是目的。需通过验证证明整个灭菌-解析工艺的有效性。

案例三：ECH限值引用不当

某企业在技术要求中规定ECH残留限值为9mg/device，但该产品为长期接触器械（使用超过30天）。根据GB/T 16886.7，长期接触器械的ECH平均日剂量不应超过0.4mg，而非简单的9mg/device。

教训：限值的引用必须与产品的实际接触时间和使用方式相匹配。

五、ECH残留控制的系统化建议

5.1 产品设计阶段的预防

在产品设计之初，应对选择的材料进行具体分析。若产品材料含氯（如PVC），应评估ECH的生成风险，必要时考虑替代材料或调整灭菌方式。

5.2 灭菌工艺的优化与控制

ECH的生成与EO灭菌条件密切相关。应通过优化灭菌温度、时间、气体浓度等参数，减少EO残留从而减少ECH的生成。同时，选择透气性好、有助于消除EO残留的包装材料。

5.3 解析工艺的验证

解析是降低ECH残留的关键环节。应：

• 验证不同条件下的解析时间（如纸塑包装至少7天，全塑包装至少14天）

• 考虑不同季节对解析时间的影响

• 用数据证明产品在某一解析时间即可放行

5.4 检测方法的建立与验证

应建立经确认的ECH残留检测方法。气相色谱法是常规方法，也可采用气相色谱-质谱法。检测方法应明确：

• 取样方案（取与人体接触且残留风险最高的部件）

• 浸提方式（模拟使用浸提法、加严浸提法或极限浸提法）

• 标准曲线制备

• 定量限和检测限

5.5 技术要求的制定

产品技术要求中应明确：

• ECH残留指标及限值

• 检测方法

• 判定标准

限值的确定应基于产品的接触类型、接触持续时间、患者人群，并提供充分的依据。

5.6 技术文件的一致性

根据ISO 10993-7:2026的要求，应保证生物学评价报告、风险管理文件、灭菌验证、EO/ECH残留报告之间的内容保持一致。任何材料、包装、灭菌、解析或供应商的变更，都可能需要重新评估EO/ECH的影响。

六、结语

ECH作为EO灭菌的重要副产物，其残留控制是医疗器械安全性的重要组成部分。然而，在实际注册申报中，ECH残留研究仍存在较多薄弱环节，具体体现在：技术要求中未列入ECH指标、未考虑含氯材料的生成风险、解析验证不充分、限值确定依据不足、检测方法未经确认等方面。

从审评趋势来看，随着ISO 10993-7:2026的发布和实施，ECH残留的控制要求正从“单纯的数值检测”向“基于风险的全流程控制”转变。企业应转变思路，在产品设计、材料选择、灭菌工艺、解析验证、检测方法、技术文件等全链条中系统考虑ECH残留的控制，而非被动应对发补。

建议企业在注册申报前主动开展以下工作：

1. 评估产品材料中是否含氯，判断ECH的生成风险

2. 建立经确认的ECH残留检测方法

3. 在产品技术要求中明确列入ECH残留指标

4. 提供ECH限值的充分依据

5. 完成灭菌-解析全过程的验证

6. 确保各技术文件之间的一致性

只有这样，才能有效避免因ECH残留研究不充分而导致的审评发补，确保产品的安全性和注册申报的顺利进行。