近期GLP-1R药物研发进展突飞猛进，继4月份全球首款GLP-1激动剂小分子药物（Orforglipron）III期临床试验（ACHIEVE-1）发布积极结果之后，昨日，全球研发进展最快的胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽，亦发布了在中国人群中的超重或肥胖受试者中的III期临床试验（GLORY-1）积极结果。

图1 美通社官网报道

此次公布临床试验结果发表在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）。研究结果显示，各剂量玛仕度肽相较安慰剂均可显著降低体重。所有主要和次要终点都显示各剂量玛仕度肽的疗效远优于安慰剂，p值均<0.001。

表1 GLORY-1研究结果

此外，玛仕度肽不仅显著降低血压、血脂血尿酸、转氨酶水平等心血管代谢指标，还降低了超重或肥胖受试者的肝脏脂肪含量。

在基线肝脏脂肪含量≥5%的受试者中，第48周时，玛仕度肽4 mg、6 mg和安慰剂组受试者全肝平均脂肪含量相对基线的百分比变化均值分别为−63.26%、−73.18%和+8.20%；

在基线肝脏脂肪含量≥10%的受试者中，第48周时，玛仕度肽4 mg、6 mg和安慰剂组受试者全肝平均脂肪含量相对基线的百分比变化均值分别为−65.85%、−80.24%和−5.27%。

安全性方面，玛仕度肽总体耐受性和安全性良好。研究期间未见心血管风险增加的安全性信号。

全球进入临床阶段的GLP-1创新药

近年来，基于营养刺激激素（NuSH）受体靶点研发的新型减重药物呈现出井喷式增长，吸引了众多药企纷纷加入。NuSH是一类由饮食营养成分刺激分泌的激素，主要包括胰升糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）等，这些激素在调节食欲和内分泌代谢方面发挥着至关重要的作用。

新型减重药物分为单靶点、双靶点激动剂等类型。单靶点激动剂以GLP-1受体激动剂为主，其中利拉鲁肽是首个获批用于慢性体重管理的GLP-1受体激动剂。2021年6月，司美格鲁肽获FDA批准用于长期体重管理，并于同年9月获得英国MHRA的批准。2024年6月，司美格鲁肽注射液也在中国获批用于长期体重管理。

双靶点激动剂方面，GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽于2023年获得FDA批准用于体重管理，2024年也在中国获得批准。一直以来，替尔泊肽被视为司美格鲁肽的最大竞争对手，两者在GLP-1赛道上呈现出“分庭抗礼”的局面。三靶点激动剂如GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂，因具有更强的减重潜力，正处于临床试验的探索阶段。

表2 全球临床阶段的多肽GLP-1药物研究进展

GCG/GLP-1双靶点优势以及其他在研新药

肥胖是一种复杂的代谢性疾病，涉及食欲调节、能量消耗、胰岛素抵抗等多重机制，单一靶点治疗往往难以全面解决这些问题，双靶点治疗则能够同时作用于食欲调节和代谢优化，提供更显著的减重效果，并改善肥胖相关的代谢紊乱，降低相关并发症的风险。

GCG是一种在胰腺中产生的胃肠激素，其主要作用与胰岛素相反，能够响应空腹或急性低血糖，通过刺激肝脏的糖异生和糖原分解升高血糖，还能够调节机体的代谢和产热过程。GCG与GLP-1的双重受体激动剂将GCG的产热和脂解作用与GLP-1的胃排空延缓作用相结合，产生显著的体质量减轻效果。同时，GLP-1通过促进胰岛素分泌，缓解GCG升高血糖的作用，从而有效控制血糖水平。

据统计，目前研发管线中GLP-1/GCG受体激动剂共计30多个，涉及的适应症包括糖尿病、肥胖、高尿酸血症、肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎等。其中，礼来的玛仕度肽（Mazdutide）进展最快，用于2型糖尿病、肥胖、肾功能不全、高尿酸血症的治疗，目前处于上市申请阶段；Zealand Pharma的Survodutide处于Ⅲ期临床阶段。另外还有由派格生物医药研发的PB-718，Altimmune公司研发的Pemvidutide进展较快。

参考文献：

[1]https://www.prnasia.com/story/490455-1.shtml

[2]中华医学会内分泌学分会. 肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(2024版)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(7):545-564. 

[3]https://i.cgeinc.com/no62/21512.html

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