【关键词】 上市后变更; 口服调释制剂; 补充申请; 变更研究

药学变更是药品全生命周期的客观必然。在药品上市后变更管理方面，中国与欧美上市后变更管理思路很相似，均采用基于风险对变更进行分类管理的理念^[1-4]，即针对不同风险对变更分类。国内变更研究的总体思路是: 首先进行变更分析，然后通过研究和验证，综合评估药学变更对安全性、有效性及质量可控性产生影响的可能^[5]。根据变更的内容，对变更合理性进行评估后明确风险等级，根据具体情形开展相应变更研究。

调释制剂是指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂^[6]。部分口服调释制剂可以延长治疗时间、平稳血药浓度波动、减轻不良反应、改善患者依从性等，近年来得到广泛发展应用。常见的口服调释制剂类型包括骨架型、膜控型和渗透泵型等。以较为复杂的渗透泵控释片为例，国内外已有多种渗透泵控释片上市，多采用渗透泵推拉技术，按结构特性可以分为单层、双层和多层片等。通常为片芯外包半透性包衣( 包衣上包含一个或多个释药小孔) ，片芯内含渗透压调节性辅料。当药物达到胃肠道后，水通过半透膜进入片芯，使药物溶解或混悬，渗透压调节物质膨胀后推动药物从释药小孔中释放。口服调释制剂的处方设计多样，释药机理较为复杂，例如多层渗透泵控释片、复杂肠溶包衣片( 多层缓释片外包肠溶包衣) 等均为设计较为复杂的调释制剂。其相比普通口服制剂的上市后变更研究更需全面研究，并慎重综合考虑变更对产品的影响。本文章结合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则( 试行) 》对口服调释制剂的补充申请情形进行探讨并提出变更研究的考虑。

2021 年 1 月 12 日，国家药品监督管理局发布了《药品上市后变更管理办法 ( 试行) 》，将注册变更管理类别分为 3 类: 审批类变更、备案类变更和报告类变更。审批类变更需应向药审中心提出补充申请，并经批准后实施^[7]。2021 年药审中心发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则( 试行) 》^[8]，明确指出不同的变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险不同。可以将变更分为 3 大类: 重大变更、中等变更和微小变更。此变更指导原则中明确了各种变更的情形，并把每种变更情形下的重大变更、中等变更和微小变更分别按条目清晰列举。有利于研究者根据自身情况明确变更分类，可以通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。

随着科学技术的日益进步，持有人不断运用新生产技术来优化生产工艺、提升产品质量和降低生产成本等。《2023 年度药品审评报告》显示 2023 年药审中心各类药品补充申请审结量呈增加趋势[9]，按审评序列计，2023 年审结补充申请 3541 件，同比增加 20.03%。为促进医药产业高质量发展、满足持有人需求等，补充申请审评审批改革迫在眉睫。

2024 年 2 月 7 日，国家药品监督管理局发布工作方案，明确指出在部分省份开展优化补充申请审评审批程序改革试点。部分省局可以为辖区内企业的申报的重大变更提供前置指导、核查、检验和立卷服务^[10]。2024 年 11 月 22 日，北京、天津、上海等10 省( 市) 药监局被批准开展改革试点^[11]。2025 年1 月 3 日，国务院办公厅印发 53 号文^[12]，明确了 5方面 24 条的改革举措。其中包含了优化补充申请审评审批措施，需要核查检验的补充申请的审评时限原为 200 个工作日，改革后极大地缩短为 60 个工作日。药审中心按照标准不降低、程序不减少的原则对前置服务品种按程序受理开展审评审批^[13]。各省药监新闻报道显示，2024 年 12 月 30 日已有山东、浙江、北京、天津、上海多省( 市) 的首批多个前置服务品种获得补充申请批件。目前，除前 10 个省( 市) 局正常开展试点工作外，辽宁、安徽、江西、陕西省局等获批进行改革试点，也有其他多个省局正在申请改革试点工作。此次药品补充申请改革，是对审评模式的优化，统筹国家和省两级监管资源，显著缩短了含核查检验补充申请的审批时间，有利于支持药品技术革新和产业升级，推动医药产业高质量发展，更好满足人民群众对高质量药品的需求。

口服调释制剂的上市后变更类型多样，同时可能涉及多项关联变更。以下口服调释制剂补充申请案例仅供参考，具体要求需以药学变更指导原则的一般性技术要求为准。

某肠溶片( 微丸包肠溶衣后压片) 用于胃食管反流性疾病的治疗。胃食管反流性疾病是一种消化功能障碍，胃内容物反流至食管进而引发各种症状等，此类疾病较为常见。采用微丸压片工艺制备的肠溶片的生产工艺较为复杂，通常为将含药丸芯进行多层包衣后，经过总混、压片等工序制备的多单元药物制剂，可以有效地避免药物受胃酸或者胃内酶的影响。如果为满足市场需求，申请变更生产批量。通常，复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂批量变更属重大变更^[14]。可以提供变更前后的生产工艺和生产设备的详细对比，列表阐述设备原理的异同; 可以进行完整的工艺验证并提供批量变更后样品的批生产记录，以佐证变更后工艺描述的真实性和可行性; 可以进行变更前后多批样品质量对比、杂质谱对比和溶出曲线对比等，以保证质量相当; 可以提供变更后样品的检验报告和稳定性研究数据，保证变更后样品的稳定性不应低于变更前样品的稳定性。

某缓释片( 渗透泵型) 用于精神分裂症的治疗。精神分裂症是一种慢性的严重的精神疾病，很多精神分裂症患者未充分认识到或者否认自身患病的事实，不按医嘱服药或者抗拒服药，患者的依从性较低。部分调释制剂可以长效释放，减少给药次数，有利于患者的治疗并减少复发。为满足更优的质量控制，根据全球质量标准更新进口注册标准，申请变更注册标准。例如变更鉴别项方法，不涉及放宽控制限度。根据药学变更指导原则，变更检验方法属于重大变更。需对新方法进行方法学研究验证并应与变更前方法进行比较，提供一定批次样品( 建议含近效期样品) 批分析结果进行汇总，考察是否符合拟定标准规定。另外对注册标准变更处进行复核检验。

某缓释片( 骨架型) 用于带状疱疹后神经痛等的治疗。带状疱疹后神经痛是带状疱疹常见并发症，是中老年人群常见的慢性疼痛，会严重影响患者的生活质量。例如为优化产品控制，拟修订质量标准，涉及有关物质检验方法及杂质限度控制修订。对新方法进行方法学研究( 比如方法建立优化过程) 和验证，并应与变更前方法进行比较研究。限度变更需要提供充分的依据，考察多批样品自检结果及复核检验结果( 涉及注册标准变更相关项) 是否符合标准规定。

某缓释片( 骨架型) 用于治疗精神分裂症和双相情感障碍的抑郁发作。双相情感障碍表现为躁狂和抑郁的极端波动，是复杂的慢性精神障碍疾病。例如依据长期稳定性试验数据，将贮藏条件“25 ℃ 以下密封保存”修订为“30 ℃ 以下密封保存”。根据药学变更指导原则，变更贮藏条件属于重大变更。为考察稳定性情况，提供了多批样品在变更前后长期［( 25 ± 2) ℃ /( 60% ± 5%) ＲH和( 30± 2) ℃ /( 65% ± 5%) ＲH］多个月的稳定性数据。根据最新的说明书撰写指导原则，贮藏条件可修订为“密封，不超过 30 ℃保存”。

增加规格可能涉及多种情况。有的仅是胶囊装量不同，药学评价较为简单; 有的仅增加规格但工艺等无重大变更; 有的则在增加规格的同时还涉及工艺、生产批量和质量标准的重大变更等，仅药学评价不一定能够评价变更对药品的影响。可以根据具体情况开展药学研究，必要时进行生物等效性( bioequivalence，BE) 研究。

某缓释微丸胶囊( 膜控型) 用于治疗中度至重度阿尔茨海默型痴呆。阿尔茨海默型痴呆为一种神经系统退行性疾病，常见表现为认知功能损害和精神行为障碍等。为满足临床需求，申请增加规格，在原规格基础上增加参比制剂已有的规格。例如原批准规格按照新注册分类申报，选用的参比制剂与国家药监局公布的仿制药参比制剂目录一致，药学研究较为深入。根据药学变更指导原则，增加规格属于重大变更。与原批准规格相比，新规格处方比例相同，制备工艺基本一致，仅装量不同。至少可以提供新增规格的完整的工艺验证资料和详细的批生产记录; 变更前后样品全面的质量对比( 如杂质谱、多介质中溶出曲线质等) ; 变更后连续 3 批样品的自检报告及复核检验报告; 变更后 3 批样品的多个月的稳定性数据( 包括加速和长期条件) ，并与原批准规格进行稳定性的对比。最终结合稳定性数据，以拟定新增规格的贮藏条件和有效期，不一定与原批准规格一致。

某控释片( 渗透泵型) 用于治疗注意力缺陷多动障碍。注意缺陷多动障碍是一种儿童常见精神障碍，多发病于童年期，给患者家庭和社会生活带来沉重负担。为满足临床需求，申请增加规格，新增规格为国内未上市规格但在用法用量范围内，同时涉及质量标准变更。提供了全套申报资料，与原批准规格相比，新规格处方设计思路一致，释药原理相同，所用辅料种类与原批准规格基本相同。制备工艺各步骤基本一致，提供了详细的工艺开发过程、工艺描述、工艺验证资料和批生产记录。另外包含了变更前后样品全面的质量对比、变更后样品的自检报告及复核检验报告( 涉及质量标准变更) 、多个月的稳定性数据及与原批准规格稳定性对比等。

某缓释片( 防滥用制剂) 主要用于镇痛。药物滥用是全球范围内关注的公共卫生问题，通过防滥用技术等可以降低药物滥用风险。申请增加规格，在原规格基础上增加参比制剂已有的规格，同时变更处方工艺、生产批量和质量标准等。与原批准规格相比，辅料种类基本一致，通过详细工艺筛选确定了生产工艺并提供了工艺验证资料和批生产记录。质量标准调整溶出度限度等，包含了相关方法的详细的方法学验证资料。考察了多批样品检测结果及省所复核检验结果、多个月的稳定性数据及与原批准规格稳定性对比等。

与普通制剂相比，调释制剂处方工艺较为复杂，对药学变更更为敏感，在进行口服调释制剂补充申请研究时可以充分考虑以下关注点：

关于变更研究样品的选择，通常使用商业化生产规模的样品^[8]，如果需要使用中试样品，请提供充分的依据。药审中心发布的“化学仿制药共性问题”^[15]中指出“已上市化学药品申报补充申请( 如增加规格、变更处方、变更生产工艺等) ，注册批的批量可以参考《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求( 试行) 》”。

“增加规格”通常是指原研药品增加的新规格，或仿制药增加目前原研药品/参比制剂已有规格等。新增规格均按重大变更管理。对于增加规格的品种，质量对比时如果原规格按照新注册分类批准上市或已通过一致性评价，增加规格的补充申请可以综合考虑与多批参比制剂质量对比研究情况。结合风险考虑，口服调释制剂容易遗漏乙醇剂量倾泻试验对比研究，评估乙醇引起的风险，需要提请关注。

不同的剂型或不同的制备工艺，批量变更的风险不同。特殊剂型制剂( 如口服给药的复杂工艺的调释制剂等) 的批量变更一般列为重大变更。工艺较简单的凝胶骨架片或装肠溶胶囊壳的肠溶胶囊，批量变更对产品质量的影响较小，可参考普通口服固体制剂进行分类^[1,14]。批量变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的关联变更，需按照关联变更要求研究。变更批量时都需要进行生产工艺验证并提供详细的批生产记录。

关于生物等效性研究豁免，是调释制剂研究和评价的难点。①对于增加规格的调释制剂，倘若申报的最高规格样品已经进行了生物等效性试验，如果新增规格与原规格的处方比例相似、释药原理相同，并在不同 pH 介质中体外溶出曲线相似，药学方面可以认可小规格 BE 豁免^[16]。处方比例相似性和溶出曲线相似性的评估可以参考相应的指导原则进行^[17-18]。②对于采用复杂工艺制备的调释制剂，如果生产批量发生了重大变更，是否重新进行 BE研究需要综合评估判断。研究者如果申请豁免 BE试验研究，可以结合工艺复杂程度、药物特点和批量变更等情况慎重考虑^[8,14]。

近年来，我国药品医疗器械监管改革取得重要进展，药品审评审批质量效率明显提升，有力地促进我国医药产业的快速发展。补充申请审评审批质量的提高和时限的缩短，有利于进一步加快药品技术革新、提高生产效率等。调释制剂的变更批量和增加规格通常为药品上市后变更最复杂情形之列，部分申请人在补充申请申报时存在未提交全面质量对比、未提交批生产记录及稳定性资料不充分等问题。本文从生产工艺多样、释药原理复杂和质量控制难度较大的调释制剂入手，根据药学变更指导原则要求，结合批量、注册标准、贮藏条件变更和增加规格的具体实例，及相应变更研究验证要求，提出了补充申请可以考虑的关注点，为上市后重大变更的研究和管理提供思路。作为上市后变更的责任主体，药品上市许可持有人需结合相应法规和指导原则等，按要求开展上市后变更研究。