一项由美国国立卫生研究院 (NIH) 资助的研究发现，一类新兴的 GLP-1 减肥药物能够通过调节大脑深处的奖赏回路，抑制小鼠的享乐性进食。这条新发现的通路——不同于之前报道的广泛影响食欲的机制——可能为 GLP-1 治疗其他奖赏功能障碍（例如物质使用障碍）提供新的途径。

在这项研究中，弗吉尼亚大学的研究人员专门研究了小分子 GLP-1 受体激动剂，例如美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的奥格列隆，这种药物可以口服，而且生产成本比注射剂更低。

 “随着这些药物的可及性不断提高，患者接受度不断增加，因此我们必须了解我们所看到的效果背后的神经机制，”美国国立卫生研究院 (NIH) 国家药物滥用研究所 (NIDA) 临床主任 Lorenzo Leggio博士说。

新一代减肥药物抑制小鼠大脑奖赏回路

以往的研究已广泛探索了较大肽类GLP-1（例如索玛鲁肽）在大脑中的作用，发现它们通过激活下丘脑和后脑的神经网络来抑制饥饿驱动的进食。然而，科学家们对小分子GLP-1药物的作用机制却知之甚少。

为了更好地了解，作者利用基因编辑技术对小鼠的 GLP-1 受体进行了改造，使其更像人类。 

研究团队分别给受试者注射了奥福格列酮或另一种小分子药物达那格列酮，并确定了它们诱发活动的脑区。虽然GLP-1受体激动剂影响了已知的脑区，但它们也激活了中央杏仁核的活动。中央杏仁核是与欲望相关的脑区，其位置比科学家之前认为GLP-1受体激动剂能够直接到达的更深层。

进一步的实验表明，一旦被激活，中央杏仁核在享乐性进食期间会减少大脑奖赏回路关键枢纽的多巴胺释放。

“我们一直知道 GLP-1 类药物可以抑制由能量需求驱动的进食行为。现在看来，口服小分子 GLP-1 类药物还可以通过激活大脑奖赏回路来减少因享乐而进食的行为，”共同通讯作者、弗吉尼亚大学生物学教授Ali Guler博士说。

科学家们认为，接下来自然而然会提出的问题是，这些新一代GLP-1受体激动剂是否也能抑制对食物以外其他物质的渴望。在后续研究中，他们希望深入探究这些受体激动剂对物质使用障碍的具体影响。

这项研究并非作为与申请相关的临床试验完成，也未经过 FDA 评估，以确定其是否批准该产品用于所述适应症。 

新型“特洛伊木马”减肥药在早期试验中加速减肥

慕尼黑亥姆霍兹大学的代谢专家Timo D. Müller教授领导的研究人员开发了一种治疗肥胖和2型糖尿病的新策略。他们的方法使用一种特殊设计的混合分子，利用众所周知的GLP-1/GIP信号通路作为进入细胞的一种入口点。一旦进入体内，它就会直接向需要的地方输送额外的代谢化合物。

在实验室测试中，与接受标准对照治疗的小鼠相比，接受这种化合物治疗的小鼠吃得更少，体重减轻得更多，血糖控制得更好。该研究结果作为临床前研究发表在《自然》杂志上。

现代肠促胰岛素疗法，模拟自然饱腹感和血糖信号（GLP-1/GIP），显著改善了肥胖和2型糖尿病的治疗选择。尽管如此，研究人员仍在寻找进一步增强这些疗法的方法。一个目标是添加药物，改善细胞对胰岛素的反应，帮助葡萄糖更有效地从血液转移到组织。

面临的挑战是，许多这些额外的药物影响整个身体，而不是特定的目标细胞，增加了副作用的可能性。“我们的指导问题是：我们如何在不产生第二个系统性副作用的情况下增强肠促胰岛素活性？”Timo D. Müller说。

“地址标签与货物”设计

为了解决这个问题，研究小组设计了一种他们称之为“带货物的地址标签”。他们将一种已知的以肠促胰岛素为基础的化合物与另一种叫做lanifbranor的药物（一种泛ppar激动剂）化学结合起来。

肠促胰岛素部分与细胞表面的GLP-1或GIP受体结合，允许杂交分子进入。一旦进入，第二种成分激活ppar， ppar在细胞核中充当“开关”，控制涉及脂肪和糖代谢的基因。该设计旨在将增加的代谢效应集中在表达GLP-1R/GIPR的细胞中，而不是分布在全身。

“特洛伊木马”的剂量很低

从功能上讲，这种分子同时针对五种途径。它激活细胞表面的两个受体（GLP-1R和GIPR），并参与细胞内的三个PPAR开关。穆勒将这一概念比作“特洛伊木马”：肠促胰岛素成分打开了门，而其他药物只有在进入细胞后才起作用。

“一个主要的优势是数量，由于第二种成分不是单独和系统给药，而是与肠促胰岛素部分一起‘流动’，因此它可以以低几个数量级的剂量使用。这种靶向给药可以提高疗效，同时限制与广泛药物暴露相关的副作用。”

对小鼠有明显的减肥和血糖作用

在饮食引起肥胖的小鼠身上，这种混合药物产生了明显的效果。IDO的小组组长Daniela Liskiewicz博士和Aaron Novikoff博士共同撰写了第一篇论文，他说：“与没有货物的GLP-1/GIP共同激动剂相比，这些动物吃得更少，体重减轻得更多。”在对比实验中，这种效果在某种程度上甚至比只使用glp -1的药物还要强。

这些结果表明，这种方法不仅仅是简单地增加了另一种机制。相反，它似乎增强了肠促胰岛素治疗的整体效果，至少在动物模型中是这样。

改善新陈代谢和安全信号

这种治疗不仅减轻了体重。小鼠的血糖水平也有所改善，胰岛素功能也有改善的迹象。简单来说，胰岛素更有效地将葡萄糖从血液中转移到组织中，肝脏释放到循环中的葡萄糖更少。

研究人员还观察到，常见的胃肠道副作用与目前使用的肠促胰岛素药物相似。重要的是，他们没有检测到液体潴留或贫血的迹象，这是已知的与添加的药物成分有关的迹象。

早期的研究结果可能不仅仅是减肥

数据还暗示，绿茶可能对心脏和肝脏健康有益。然而，研究人员强调，这些发现来自临床前研究。目前还不确定同样的结果是否会发生在人类身上，特别是因为小鼠和人类之间的GIP受体不同。

“我们在动物模型中看到了一个具有强大效果的原则——现在的任务是优化人类的方法，并将其推向临床，”Müller说。他指出，推进这项工作需要与行业伙伴合作。