【关键词】 完整回复函；药学缺陷；处方工艺；质量标准；杂质研究

美国食品药品监督管理局（FDA）为按时完成审评任务目标，制定了单轮审评期间灵活的资料发补方式，包括信息请求函和专业审评函；一轮审评结束后则采用完整回复函（Complete Response  Letters，CRLs）发补 ^[1]。CRLs 是 FDA 在完成药品上市申请审评后，向申请人发出的正式书面通知，详细说明申请中存在的、阻碍批准的全部缺陷。这些缺陷可能涉及安全性、有效性和 / 或质量（药学）方面。CRLs 发出意味着申请品种尚不能批准，申请人后续需在规定时间内采取措施，包括解决CRLs 中所有问题并重新提交、撤回申请或者开会讨论 ^[2]。历史上，CRLs 仅发送给申请人，不为公众所知。为提升监管透明度，提高药品一轮审评通过 率，2025 年 7 月 10 日，FDA 通过 openFDA 网站 ^[3] 首次公开了 2020—2024 年间已获批 202 个药物的CRLs。随后于 2025 年 9 月宣布将“实时发布”新签发的 CRLs，并同时公布了 89 份涉及未决或撤回申请的历史 CRLs ^[4]。

FDA 法案 505 节描述了 3 种类型的药品申请：（1）包含安全性和有效性研究完整报告的申请 [505（b）（1）节 ]；（2）包含安全性和有效性研究的完整报告，但其中批准所需的部分资料并非来自申请人进行的研究，且申请人未获得引用权的申请 [505（b）（2）节 ]；（3）包含信息表明申报产品与之前已批准的产品具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签、质量、性能特征、预期用途及其他申请 [505（j）节 ]^[5]。FDA 已公布 215 个化学药物 CRLs，其中按照 505（b）（1）申报的 36 个（占比 16.7%），按照 505（b）（2）申报的 147 个（占比 68.4%），此外还有 2 个上市后补充申请的申报以及多个品种申报信息缺失，其中 128 个（占比59.5%）存在药学缺陷。由于所有公开的 CRLs 均经过脱敏处理，很多药学信息未能在 CRLs 中完全体现。本文通过梳理 CRLs 可获取公开信息中的药学缺陷共性问题，结合审评工作经验进行分析，为化学药的研发与监管提供借鉴，重点对处方工艺研究和工艺验证、质量标准、杂质研究、稳定性等代表性缺陷进行讨论。

统计显示，约 15 个药物（占比 7%）的 CRLs明确指出了工艺研究和工艺验证方面的缺陷。主要问题包括：（1）处方工艺缺陷：处方工艺变更后研究不完善，桥接研究不满足要求。如注射用硼替佐米（Bortezomib for Injection）因批处方和生产工艺变更导致复溶时间延长，且缺乏与对照药（Velcade）理化性质的对比数据，FDA 要求进行一致性对比研究，若存在差异需论证其不影响有效性和生物等效性。多奈哌齐贴剂（Adlarity）的商业化生产工艺与关键临床批次存在显著差异，且缺乏有效的体外桥接数据，FDA 建议采用商业化产品与多奈哌齐片（Aricept）进行生物等效性桥接研究；同时，长期稳定性数据显示释放度和渗透量显著变化，需补充稳定性末期与初期样品的生物等效性研究。（2）工艺验证缺陷：工艺验证批量不符合要求，验证内容无法涵盖工艺，无菌验证不完善。如复方布洛芬片（Combogenic）因工艺验证批批量小于商业批，被要求参照 FDA 工艺验证指南 ^[6] 采用商业化规模进行验证。锝气体（Technegas Kit）被要求提供在高锝酸钠放射性负载最小和最大条件下至少 3 批的工艺验证数据。另外，无菌验证也提出多个缺陷，包括过滤器完整性测试、细菌截留研究、无菌工艺模拟验证缺失或不足等方面的缺陷。

虽然 CRLs 中直接涉及处方工艺研究和工艺验证的缺陷比例看似不高，但这些往往是决定药物能否获批的关键，尤其对于复杂制剂（如缓释微球、透皮贴剂、复杂原料药等）。FDA 重点关注处方变更以及稳定性期间质量变更的桥接研究，在体外研究难以充分表征其体内行为时，会提出开展体内桥接的要求。ICH Q8^[7] 对药物开发提出了基本要求。工艺验证的缺陷，反映了申请人对工艺控制的理解深度不足以及对相关指南要求掌握不全面。监管机构关注现行的处方工艺能够稳定持续生产出质量合格产品，因此在开发及验证中需提供尽可能多的数据支持。我国发布的《工艺验证检查指南》^[8] 可作为上市申报时工艺验证的重要参考。

约 35 个药物（占比 16%）的 CRLs 明确指出质量标准存在缺陷，主要体现：（1）控制项目不全面。例如注射剂缺少装量控制；口溶膜缺少柔韧性和拉伸强度控制；鼻喷剂缺少液滴粒度分布控制；预充针缺少剂量准确性和滑动力控制；利培酮长效注射液（Risvan）缺少关键辅料乙交酯丙交酯共聚物的分子量控制；布洛芬长效注射液（Brixadi）缺少辅料乙醇含量及递送剂量检测项。（2）控制限度不严格。溶出度限度或关键取样点设置不当，如利培酮微球（Rykindo）被建议增加 72 小时溶出度取样点并收严 56 小时限度；杂质限度、含量（主成分 / 关键辅料）限度、崩解时限等不合理。（3）分析方法选择不合理。如硫酸羟氯喹片（Souvna）原料药是高溶解性药物，FDA 建议采用其 2018 年指南 ^[9] 中的标准溶出方法，并要求说明自拟方法的理由及进行对比研究。硫代硫酸钠注射液（Pedmark）的含量测定方法与美国药典 ^[10] 方法不同，但未进行方法可比性研究，无法证明其优势。（4）方法验证不充分。例如多个 CRLs 指出浸出物检测等方法未经验证。

与无菌药品相关的质量缺陷还包括微粒问题和密封性问题。3 个注射剂存在不溶性微粒或颗粒污染问题，被要求进行原因调查。3 个品种的容器密封性研究存在缺陷，如葡萄糖氯己定异丙醇溶液（SoluPrep）方法灵敏度低（仅能检出 50 μm 以上泄漏）；呋塞米注射液（Furoscix）需提供完整的微生物和染料侵入测试结果；Risvan需验证在压力和真空条件下的密封性（可能因临床使用涉及注射器互推混合）。

相较于传统剂型，特殊制剂更易出现控制项目缺失。ICH Q6A^[11] 为质量标准的制定提供了基本框架。药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。拟定质量标准的项目和限度需基于研发数据、药典标准、毒理 / 临床研究数据、稳定性结果、方法性能及生产波动进行充分论证，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。若某项检测对质量控制至关重要，则应纳入标准。采用非药典方法时，需进行与药典方法的对比研究，择优使用，特别是涉及杂质检测方法时，需考虑采用富含杂质的样品对比方法的杂质分离和检出能力。无菌是注射液最基本的要求，应从物料、工艺、质控、包装全方面加强无菌控制，对于出现的与无菌相关的任何问题应引起足够重视，充分调查，守好安全底线。

约 37 个药物（占比 17%）的 CRLs 提示存在杂质缺陷，其中约 27 个涉及可提取物和浸出物（Extractables & Leachables，E&L） 研究， 是杂质缺陷的主要方面。E&L 研究问题包括：（1）E&L 试验设计缺陷，如斑蝥素溶液（Ycanth）提取条件不充分、注射用硼替佐米未进行稳定性倒置考察、纳洛酮注射液（Zimhi）和注射用对乙酰氨基酚的E&L 研究缺乏相关性。（2）浸出物检测方法能力未经验证，如 Brixadi 要求方法需能检测出毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC，1.5 μg/ 天）水平的杂质。（3）未对检出的浸出物进行结构表征。（4）浸出物毒理学风险评估不充分，如布洛芬长效注射液（Brixadi）被要求对超过界定限度（Qualification Threshold，QT，5 μg/ 天）的杂质进行毒理评估。（5）缺乏长期或加速稳定性条件下的浸出物数据。

除 E&L 外的杂质缺陷包括：（1）杂质研究不充分，如 Zimhi 的光照降解杂质未表征和评估、Combogenic 的元素杂质未按 ICH Q3D 充分评估。（2）杂质限度宽泛缺乏依据，如注射用米卡芬净钠（Micafungin）超过 0.2% 的杂质未提供毒理学支持。（3）致突变杂质控制不完善。如对乙酰氨基酚（Acetaminophen）中某些潜在致突变杂质需更新标准或进行标准细菌回复突变（Ames）试验。（4）亚硝胺杂质风险评估和检测数据不足，如肾上腺素鼻喷剂（Neffy）被要求提交亚硝胺原料药相关杂质（NDSRIs）的风险评估和检测数据。

杂质控制遵循“识别、评估与控制”原则，应参照 ICH Q3^[12]、ICH M7^[13] 等指南。E&L 研究不全是高发问题，尤其见于注射剂、吸入剂等高风险包材的制剂。FDA 有时允许上市后完善 E&L 研究，如要求 Brixadi 上市后提交 24 个月的浸出物数据并对未知杂质进行安全评估。我国 E&L 研究现状是申请人委托外部机构研究，对 E&L 研究的理解不足，缺乏重视。目前，ICH Q3E（可提取物与浸出物）正在国内征求意见 ^[14] 并提供系统指导。Neffy案例首次明确了 NDSRIs 缺陷，成为 FDA 近期关注点。我国对亚硝胺杂质的监管也非常重视，从临床早期阶段至上市申报都对亚硝胺杂质的评估以及控制方法提出了要求。亚硝胺杂质研究可参考国内外相关指导原则开展研究 ^[15-16]。

约 36 个药物（占比 17%）的 CRLs 提示稳定性存在缺陷，主要问题包括：（1）数据不足或批次缺乏代表性，如注册批稳定性数据不足，或关键指标在稳定性考察期内超出拟定质量标准，无法支持有效期。（2）试验设计不全面，如利扎曲普坦口溶膜（RizaFilm）缺少光稳定性研究；Brixadi 缺少冻融和倒置研究；Risvan 需额外开展热循环研究。（3）考察项目不全面，如氟维司琼注射液（Pulvestrant）长期稳定性缺乏浸出物考察（FDA 允许用加速数据替代）。（4）溶液配伍研究缺陷，如磷苯妥英钠注射液（Sesquient）说明书提及可用 5% 葡萄糖和 0.9% 氯化钠配伍，但仅对后者进行了研究，需补充前者。（5）稳定性承诺需完善，如甘露醇（Bronchitol）因提交数据有问题，被建议在承诺中增加 3 个月时间点的含量考察。

稳定性研究是药物在有效期内保持质量稳定可靠的支持依据。ICH Q1 系列 ^[17] 提供了基本要求。试验设计需周全，涵盖项目、指标和方法。应结合产品特性开展专门研究，如 Risvan 因辅料乙交酯丙交酯共聚物对温度敏感，需进行热循环研究以确保短期冻融不影响质量。还需模拟临床使用条件进行稳定性考察，特别是配液后可能面临长期储藏要求的药物，可参照国内注射剂配伍指南 ^[18]。对于新药，稳定性数据不足常见，申报时可提供支持性批次数据并附上可行的稳定性承诺。

约5个药 物（ 占比 2%） 的 CRLs 明确提示辅料安全性缺陷，主要问题为安全性依据不足：（1）Combogenic 中乳糖需提供牛海绵状脑病（Bovine  Spongiform Encephalopathy，BSE）和传染性海绵状脑病（Transmissible Spongiform Encephalopathy，TSE）合规认证。（2）Pulvestrant中辅料中链甘油三酯安全性依据不足。（3）肾上腺素吸入剂（Primatene Mist）  中百里香酚（Thymol）安全性依据不足。（4）布比卡因和美洛昔康缓释溶液（Zynrelef Kit）中二甲基亚砜和马来酸等辅料安全性依据不足。（5）利多卡因透皮贴剂（ZTlido）中异山梨酸等辅料安全性依据不足。

辅料安全性评价是基于风险 - 获益评估过程，应该从适应证、给药途径、使用量、使用人群、用药周期等方面综合考虑。注射剂辅料风险高，FDA要求上市前完成安全性研究，如 Pulvestrant 在补充中链甘油三酯毒理研究后获批上市。外用制剂风 险 相 对较低，FDA 案例提示可能允许上市 后完善，如 ZTlido 承诺上市后进行 6 个月啮齿动物研究。

约 44 个药物（占比 20.5%）在上市前检查中发现 GMP 合规性缺陷，成为 CRLs 中非常显著的缺陷项。FDA 通常要求申请人整改后再批准。我国《药品生产监督管理办法》[19] 规定进行上市前的GMP 符合性检查，拟生产药品需要进行药品注册现场核查的，同步开展药品注册现场核查和上市前的 GMP 符合性检查。其中，药品注册现场核查结果不符合规定的，按照《药品注册管理办法》[20] 要求，不予批准。FDA大量的 GMP 合规性缺陷既是对我国生产企业 GMP 合规性的警示，同时也是学习的重要机会。

除上述共性问题外，还存在一些代表性缺陷：（1）说明书和标签，如 Pedmark 规格表述需与美国药典（USP）统一、环磷酰胺（Cyclophosphamide）需标注辅料 / 乙醇用量、Twirla 药品名称 / 规格信息缺失、丁苯诺啡和纳洛酮（Cassipa）需明确活性成分形态为游离碱、奥曲肽（Mycapssa）名称中需增加“迟释”字样等。（2）人因研究，约 16个药物（占比 7%）存在缺陷，主要涉及复杂给药装置（吸入剂、自动注射器、鼻喷剂等），如Bronchtol 给 药 剂 量 不 准 确 / 不 均 一、 设 备 设 计 /测试 / 验证不完善（如磷卡比多巴 / 磷左旋多巴（Vyalev）输注泵性能与耐久性测试不足；帕罗培特立帕肽（Yorvipath）含量和递送剂量变异性及不合格率高）、潜在安全风险（如 Ycanth 安瓿破碎力过大导致使用困难和伤害风险）。药械组合产品需在开发早期系统进行器械性能设计与验证。

FDA 发布的 CRLs 药学缺陷在上市申请中的高发性（59.5%）表明，这已成为系统性的行业挑战，而非个别案例。多个药物仅因药学问题（如Zituvio 因杂质含量高）未能获批，或需在上市前重新评估重大处方工艺缺陷，提示申请人必须在研发早期即重视药学的基础作用，并就重大变更与监管机构保持充分沟通。CRLs 更多情况下涵盖临床、非临床、药学、GMP 合规等多方面的缺陷，对于其中涉及的药学缺陷也需要理性看待。

FDA 发布 CRLs 的举措，体现其监管的透明性，也为我国制药行业提供了宝贵的借鉴。汇总的缺陷反映出部分企业在药品质量体系、风险管理能力和监管合规方面存在差距，突出表现在杂质研究、工艺验证、微生物控制和 GMP 符合性等方面。未来，上市许可持有人需持续完善药品质量风险管理体系，持续改进药品质量体系，加强从研发、技术转移、商业生产到临床应用终止全生命周期的合规性管理。

CRLs 不限于药学专业缺陷，还包括整个药品注册过程中临床、药理毒理等各专业的缺陷问题。CRLs 对于我国的监管及研发都提供了重要参考。监管机构可借鉴审评缺陷案例掌握 FDA 审评要求和尺度，进一步提高审评审批质效。企业可将这些缺陷作为国际化申报的预审清单，提前在研发阶段排查高风险环节，提升申报成功率。

2024 年 12 月 30 日国务院办公厅发布的《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》 （国办发〔2024〕53 号）^[21] 明确提出提高审评审批质效。CRLs 与我国药品注册过程中的发补有相似之处，均一次性告知目前申报存在的缺陷，为药物获批上市提出了明确要求。我国监管机构已经建立了相对完备的公开沟通渠道，包括药审云课堂、共性问题专栏、培训宣讲等，针对审评中的共性问题，可以有计划地进行公布或宣讲，引导企业完善药学研究，最终目标是提升药品研发生产能力与产品质量，提高审评效率，让更多安全有效的药品早日惠及患者。